核苷類似物治療的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的臨床特征分析

劉莉 唐世剛

原發性肝癌(HCC)仍然是對我國人民健康一個巨大的威脅[1]。慢性乙肝病毒(HBV)感染是全球HCC的主要危險因素之一。核苷類似物(NUC)已被證明可以降低肝細胞癌(HCC)發生的風險[2-3]。但接受治療的HBV感染患者仍有發展為HCC的風險[4-5]。據報道，NUC治療的乙型肝炎非肝硬化患者的年發病率為0.3%～1.2%，而肝硬化患者的肝癌年發病率為1.8%～6.0%，說明NUC治療對HCC的抑制作用不足[6]。NVC抗病毒的慢性乙型肝炎患者合并肝癌的臨床特征分析的報道較少。在本研究中，我們分析了接受NUC治療的CHB患者合并HCC的臨床特點、影像學及預后。

資料與方法

一 、方法

本研究對湖南省人民醫院10年間(2008年1月1日至2017年12月31日)收治的HBV感染合并HCC患者的病歷進行調查，分析患者人口學、臨床表現、CT、治療和預后，相關隨訪資料通過定期臨床隨訪或電話獲取，最后一次隨訪時間為2018年12月15日。

二、患者資料

所有從2008年1月1日至2017年12月31日在湖南省人民醫院住院的慢性乙型肝炎合并原發性肝癌進行回顧性研究，排除標準：丙肝病毒、艾滋病毒、丁肝病毒合并感染以及自身免疫性肝炎、其他包括酒精攝入和糖尿病等疾病也被排除在外。根據有無NUC治療分為抗病毒組和非抗病毒組。抗病毒組所有患者均接受NUC抗HBV治療：恩替卡韋14例，拉米夫定9例，阿德福韋7例，拉米夫定+阿德福韋2例，阿德福韋1例，抗HBV治療在HCC發生前57個月(6～120個月)開始，最初的抗HBV治療是拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋作為單一治療，對于拉米夫定耐藥患者，從2009年開始，加用阿德福韋10 mg/d，對于阿德福韋耐藥的患者，從2010年開始每天增加0.5 mg的恩替卡韋。

三、診斷標準

如果HBV感染患者符合以下條件，就可以明確診斷HCC：對于肝硬化或慢性乙型肝炎的大于1 cm結節，增強CT掃描出現典型的“快進快出”表現，無需活檢即可診斷HCC[7]。

四、統計分析

組間分類變量比較采用卡方檢驗進行比較，連續變量采用獨立樣本t檢驗進行分析，所有數據采用SPSS Version 20.0進行分析，.P<0.05認為具有統計學意義。

結 果

一、病人的人口統計

我們檢查了76例2008年1月1日至2017年12月31日診斷為HBV感染合并HCC的患者的病歷。其中服用NUC者33例，未服用NUC者43例，兩組患者在性別(96.97% vs 95.45%,P=0.849)、年齡(53.06±2.14 vs 52.87±2.08,P=0.952)方面無顯著差異。

二、臨床特征

在抗病毒組有36.36%的患者有肝區疼痛，而在未抗病毒組有79.07%的患者，在抗病毒組有30.30%的患者有食欲減退，而在未抗病毒組有70.27%的患者,兩組差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組疲乏、嘔吐等臨床癥狀的發生率差異無統計學意義；關于總膽紅素和白蛋白，兩組無區別；在未抗病毒組11.63%的患者HBV DNA陰性，而在抗病毒組有63.64%的患者HBV DNA陰性；在抗病毒組75.76%的患者ALT正常，而未抗病毒組只有25.58%的患者ALT正常，兩組具有明顯差異；在抗病毒組96.97%的患者HBeAg陰性，在未抗病毒組95.35%的患者HBeAg抗原陰性;抗病毒組39.39%的患者AFP<14.65 ng/mL,未抗病毒組25.58%的患者AFP<14.65 ng/mL，兩組差異無統計學意義。見表1)。

三、CT結果

我們收集了76例患者的上腹部CT影像圖像，其中抗病毒組有66.67%的患者表現為單個小結節，而非抗病毒組只有6.98%的患者表現為單個小結節；抗病毒組中69.70%的患者符合米蘭標準，非抗病毒組只有11.63%的患者符合米蘭標準，兩組差異具有統計學意義；抗病毒組18.18%的患者有門靜脈侵犯，沒有轉移，而未抗病毒組79.07%的患者有門靜脈侵犯，44.19%的患者有腫瘤轉移，門靜脈侵犯和肝外轉移發生率兩組間差異有統計學意義(見表1)。

表1 抗病毒組和未抗病毒組肝癌患者的臨床特征

四、治療

治療包括手術、化療栓塞(TACE)、消融加TACE。抗病毒組有27例(81.82%)患者接受一線任何有潛在療效的治療:5例(15.15%)患者行手術(肝切除和肝移植);18例(54.55%)患者行肝動脈化療栓塞(TACE);4例(12.12%)患者行消融加TACE;非抗病毒組有38例(88.37%)患者因轉移及身體狀況不佳未接受有效治療。

五、預后

結果為90 d全因死亡率，并計算肝癌死亡率。抗病毒組3例(9.09%)患者90 d內死亡,30例(90.91%)患者存活超過90 d,其中15例(45.45%)患者存活超過一年，在非抗病毒組,29例(67.46%)患者90 d內死亡,14例(32.54%)患者存活超過90 d(90.91% vs 32.54%,P<0.05)。

討 論

目前核苷類似物在保護肝臟免受損傷、延緩肝硬化惡化、減少HBV感染患者HCC的發生等方面發揮著重要作用[8]。盡管如此,隨著抗病毒治療的持續時間增加,雖然血清中HBV-DNA檢測不到，但肝細胞癌的風險仍然存在[9]，在我們的研究中，抗病毒組中有21例患者血清HBV-DNA呈陰性多年但發生了HCC，在Yoo J研究中，發現部分患者在發生HCC前血清HBV-DNA呈陰性12年以上，這與Yoo J的研究相似。

本研究也有些新的發現。首先，抗病毒組中近70%的HCC患者無癥狀，隨訪中偶然發現肝癌的發生，肝癌最常見的癥狀是肝區疼痛，抗病毒組肝區疼痛比例明顯低于未抗病毒治療組；然后，抗病毒組肝細胞癌的影像學表現明顯優于非抗病毒組，結果顯示，抗病毒組單發小結節比例明顯高于非抗病毒組，Loglio A發現長期接受NUC治療的患者單發、小腫瘤更為常見[10]，與本研究結果相類似。而多個結節在非抗病毒組更常見，這種現象的出現主要是因為長期有效抗乙肝病毒治療可以減少肝臟的炎癥和纖維化，乙肝病毒DNA復制的有效抑制減少了細胞因子和生長因子的釋放，因此減少了肝細胞壞死和成纖維細胞增殖，可降低宿主DNA突變的風險，從而減少肝癌的發生[11]。抗病毒組門靜脈侵犯發生率明顯低于未抗病毒組。Wei X也發現接受抗病毒治療的患者門靜脈主干癌栓率顯著降低，類似于我們的結果,而相較于抗病毒治療的患者，肝外轉移在未抗病毒患者中更常見。

肝切除仍然是HCC的主要治療手段[12]，但經肝動脈化療栓塞(TACE)是臨床應用最廣泛的，被認為是推薦用于(巴塞羅那臨床肝癌B期)中度HCC患者的一線治療方法[13]。抗病毒組中，54.55%的患者接受TACE治療，12.12%的患者接受TACE加消融治療，46.88%的患者存活一年以上，說明TACE和TACE加消融是治療HCC的有效方法。Hu H也發現微波+動脈化療栓塞術是一種安全、可行、有效的治療肝硬化患者5.0 cm～10.0 cm大小HCC的方法[14]。

抗病毒組患者的死亡率較未抗病毒組明顯降低,這與定期監測有關。眾所周知，接受NUC治療的患者建議定期檢查，這使檢測到肝癌的發生更容易。在抗病毒治療組中，70%的患者符合“米蘭標準”，從而保證了最佳治療方案，82%的患者獲得了有效的治療方案和最佳預后。

本研究表明，核苷類似物治療對慢性乙型肝炎合并肝癌的臨床及影像學特征有顯著影響，接受NUC治療的HCC患者癥狀少，影像學表現少，預后明顯改善。