成人萬古霉素群體藥動學的研究進展

王秋燕 張峻 盧珊珊 王晶晶 何瑾

摘 要 目的：為臨床合理應用萬古霉素提供參考。方法：以“成人”“萬古霉素”“群體藥動學”“群體藥動學模型”“Adults”“Vancomycin”“Population pharmacokinetic”“PPK model”等為中英文關鍵詞，在PubMed、中國知網、萬方等數據庫中組合檢索自建庫起至2019年10月31日發表的相關文獻，對成人萬古霉素群體藥動學（PPK）的研究進展進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻166篇，其中有效文獻25篇。目前已有研究在成年感染患者、危重癥患者、接受腎臟替代治療及血液濾過治療的患者、神經外科患者、接受體外膜氧合治療的患者、重癥膿毒血癥患者、血液腫瘤患者以及下呼吸道感染重癥患者等群體中建立了萬古霉素PPK模型。成人患者中，肌酐清除率與體質量是影響萬古霉素藥動學參數的主要因素，提示臨床用藥時應當關注患者腎功能與體質量;另外，是否感染及感染類型也對萬古霉素的藥動學參數有不同程度的影響。對于接受腎臟替代治療及血液濾過治療的患者，萬古霉素的清除主要與其療法的濾過率相關，提示臨床應當根據所接受療法的濾過率調整劑量;對于神經外科患者，腦脊液白蛋白與腦脊液引流量則是萬古霉素腦脊液分布與清除的主要協變量，提示臨床在腦脊液白蛋白低以及腦脊液引流量大時，應適當增加給藥劑量。此外，患者的年齡、性別也是藥動學參數的影響因素之一。在不同人群中，萬古霉素藥動學參數差異較大，應結合不同人群中的各類影響因素來制定合理的給藥方案。

關鍵詞 成人;萬古霉素;群體藥動學模型

萬古霉素為三環糖肽類抗菌藥物，是目前耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線治療藥物。萬古霉素治療窗較窄且藥動學（PK）特征個體差異較大[1]，故如何克服這些問題是臨床合理應用萬古霉素的關鍵。目前，萬古霉素的群體藥動學（PPK）研究大多基于PPK模型預測相應參數，并運用Bayesian反饋、蒙特卡洛模擬等估算不同給藥方案下患者的血藥濃度或藥-時曲線下面積（AUC），同時結合治療藥物監測（TDM），以優化個體給藥方案、提高萬古霉素的療效并減少不良反應。PPK模型可將經典的PK模型與群體統計學模型進行結合，用以定量分析患者群體中藥物濃度的決定因素[2]。為了解成人萬古霉素PPK相關研究進展，筆者以“成人”“萬古霉素”“群體藥動學”“群體藥動學模型”“Adults”“Vancomycin”“Population pharmacokinetic”“PPK model”等為中英文關鍵詞，在PubMed、中國知網、萬方等數據庫中組合檢索自建庫起至2019年10月31日發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻166篇，其中有效文獻25篇。現對不同人群應用萬古霉素PPK的研究進展進行綜述，以期為該藥的臨床合理應用提供參考。

1 不同人群應用萬古霉素的PPK模型

本研究共收集到成人（研究對象年齡均在18歲及以上）萬古霉素PPK研究22項[1，3-23]，模型22個，研究人群包括成年感染患者、危重癥患者、神經外科患者、接受特殊治療的患者以及一些特殊疾病群體（如重癥膿毒癥患者、下呼吸道感染重癥患者和血液惡性腫瘤患者等）。納入研究的基本信息見表1。

1.1 成年感染患者應用萬古霉素的PPK模型

共收集到7項[2-8]成年感染患者應用萬古霉素的PPK研究，納入患者的感染類型包括血液系統感染、呼吸系統感染、消化系統感染、泌尿系統感染以及神經系統感染等的患者。其中，共有一室模型3項[2-3，5]，二室模型4項[4，6-8]。一室模型研究的主要參數為萬古霉素的血漿清除率（CL）和表觀分布容積（Vd）;二室模型研究的主要參數則為CL、中心室分布容積（Vc）、外周室分布容積（VP）以及室間清除率（Q）。各參數模型中的協變量即為該參數的主要影響因素。各模型的藥動學參數詳見表2、表3。由表2、表3可以看出，CLcr是CL的主要影響因素，而體質量為Vd的主要影響因素。此外，Purwonugroho TA等[8]的研究表明，年齡對Vc也有一定影響。林忠等[3]引入的參數主要為消除速率常數（ke）而非CL，其最終模型顯示，ke同樣主要受到Scr和性別的影響（ke=0.18×Scr-0.19×Sex-0.31），最終得到CL的群體典型值為5 L/h。Yamamoto M等[7]針對日本成年感染患者建立的最終感染模型分析結果顯示，是否感染以及感染的類型為Vd的主要協變量，提示萬古霉素應用于該類患者時應將感染情況納入考量。多項研究均表明，Vd不受任何因素的影響[2，5-6]。其中，吳委等[2]的研究還給出了PPK模型在萬古霉素給藥劑量調整中的應用方法，即先建立個體化給藥的數據文件模板，再運行Bayesian反饋程序，以預測在不同給藥頻次、劑量下患者體內萬古霉素的穩態谷濃度;同時參考患者的臨床指標，制訂初始給藥方案;測定患者穩態谷濃度，驗證預測結果，并結合臨床指標和患者病情轉歸評價療效;檢測過程中還應根據血藥濃度及時調整給藥方案，實現個體化治療。而Deng CH等[5]的研究則基于我國成年感染患者的萬古霉素PPK模型，給出了我國成年感染患者不同CLcr水平下的推薦負荷劑量與維持劑量，詳見表4、表5。上述研究提示，對于成年感染患者，應用萬古霉素時應重點關注患者的腎功能及體質量;此外，年齡、性別及感染情況也應納入考量。

1.2 危重癥患者應用萬古霉素的PPK模型

針對危重癥患者的4項研究[9-12]中，包括一室模型3項[9-11]，二室模型1項[12]，一室模型的主要PK參數見表6。該類患者中，CLcr和體質量仍是CL及Vd的主要影響因素。另外，Revilla N等[10]的研究表明，年齡也是影響CL的協變量之一。而楊平等[9]的研究提示，是否使用美羅培南是CL的唯一影響因素，即與不聯用美羅培南的患者相比，聯用者的CL增加，CL的群體典型值為8.69 L/h，但該研究并未納入CLcr、體質量等參數。Llopis-Salvia P等[12]的研究表明，危重癥患者的Vc與VP明顯大于一般患者。Turner RB等[11]的一室模型研究顯示，CLcr是CL的最佳預測因子，同時體質量也有一定影響（CL=0.034×CLcr+0.015×m），而Vc與VP主要受到體質量的影響（Vc=0.414×m，VP=1.32×m）;此外，該研究通過分析AUC0-24 h與谷濃度間的線性關系發現，在該類患者中，谷濃度可能并不能很好地預測AUC0-24 h值，提示應進一步探索其他PK參數，以更準確地預測AUC0-24 h值。

1.3 神經外科患者應用萬古霉素的PPK模型

1.3.1 神經外科術后患者 有3項[13-15]關于腦脊液中萬古霉素分布與消除的研究，研究對象為神經外科術后患者，均為三室模型（中央室、外周室、腦脊液室）。Li X等[13-14]在其2015年及2016年的研究中發現，腦脊液白蛋白（CSFalbumin）是中央室萬古霉素自外周室與腦脊液室分布速率（QCSF）的主要影響因素，體質量則是Vc的主要影響因素。而在該研究團隊2017年的研究[15]中，患者萬古霉素給藥方式包括了靜脈給藥和腦室內給藥，結果表明CL的主要影響因素為CLcr，腦脊液清除率（CLCSF）的主要影響因素則是腦室引流管的引流量與運行時間，且CLCSF與引流量成正相關、與運行時間成負相關。神經外科患者的腦脊液藥物濃度與治療效果密切相關。對于神經外科術后患者，萬古霉素在腦脊液中的清除取決于CSFalbumin含量，當患者使用腦室引流管時，引流管的引流量與運行時間為主要影響因素，因此當CSFalbumin含量低以及腦脊液引流量大時，給藥劑量應當有所增加。該研究團隊還給出了神經外科術后患者應用萬古霉素的劑量推薦，其中基于患者體質量與CSFalbumin含量的靜脈給藥推薦的負荷劑量與維持劑量[14]見表7，基于不同CLcr與腦脊液引流量的靜脈給藥與腦室內給藥的推薦劑量[15]見表8。

1.3.2 顱腦切除術后腦膜炎患者 Lin WW等[16]使用一室模型對顱腦切除術后腦膜炎患者的萬古霉素PPK特征進行了研究。結果顯示，CLcr是影響CL的主要因素，表明顱腦切除術后腦膜炎患者的CL有所增加，應當適當提高給藥劑量以確保療效。

1.4 接受特定治療的患者應用萬古霉素的PPK模型

由于萬古霉素在體內基本不代謝，大部分以原型通過腎臟排泄，因此腎功能是影響萬古霉素清除最主要的因素。在大多數成人萬古霉素PPK模型的研究中，CLcr是CL最主要的影響因素;但當患者接受一些特定治療時，例如接受血液濾過或CRRT時，CLcr則不一定是CL的主要影響因素，此時萬古霉素的清除則主要取決于該療法的濾過率，故應當根據濾過率調整給藥方案。

1.4.1 CRRT 曾英彤等[17]對接受CRRT的老年重癥患者采用一室模型進行研究，認為超濾率（UFR）是CL的主要影響因素。該研究基于最終模型給出了此類患者不同UFR值下的給藥方案推薦，詳見表9。Economou CJP等[18]對長期接受間歇性CRRT的重癥急性腎損傷患者采用二室模型進行研究，發現是否接受長期CRRT是CL的主要影響因素。該研究指出，對于接受12 h CRRT治療的患者，推薦靜脈給予25 mg/（kg·d）的萬古霉素并進行TDM，以在保證治療效果的同時最小化毒性風險。

1.4.2 HVHF Escobar L等[19]采用二室模型對持續靜脈HVHF的難治性膿毒性休克重癥患者進行研究，發現此類患者的CL主要取決于HVHF率。該研究指出，當HVHF率接近100 mL/（kg·h）時，標準劑量下的萬古霉素血藥濃度不足，應當給予≥20 mg/kg的負荷劑量，隨后每12 h間歇輸注或連續輸注維持劑量，以確保治療有效。該研究基于最終模型，模擬出不同HVHF率下的推薦給藥劑量，詳見表10。

1.4.3 ECMO ECMO是一種用于嚴重呼吸或心肺衰竭患者的生命維持系統，接受ECMO治療的患者由于中心導管的插入，使得相關菌血癥和嚴重感染的風險增加。一項研究[20]對比了接受ECMO治療的患者與未接受ECMO治療的患者萬古霉素的PK參數。結果顯示，兩組患者具有相似的CL與Vd，是否接受CRRT是CL的主要影響因素。然而另一項全年齡段患者的研究[24]結果顯示，患者接受ECMO治療時萬古霉素清除率降低，Vd增大，提示治療期間藥物的PK參數發生改變，ECMO可能影響了藥物在體內的代謝分布過程。由于上述研究的結論不一致，因此在接受ECMO治療的患者群體中，萬古霉素的PPK特征需要進一步的研究和驗證。

1.5 其他

1.5.1 下呼吸道感染重癥患者 楊薇等[21]對下呼吸道感染重癥患者的研究采用了二室模型。研究表明，Scr與是否輸入白蛋白是影響患者萬古霉素PK參數的主要因素;Vc隨著Scr水平的上升而增加，中央室與周邊室的轉換速率隨著白蛋白輸入的增多而加快，提示輸注白蛋白不影響萬古霉素的清除，但會影響后者在體內的分布，并可能會縮短藥物到達靶器官的時間。

1.5.2 重癥膿毒血癥患者 Abraham J等[22]采用三室模型對重癥膿毒癥患者進行了研究，結果顯示，CLcr是CL的主要影響因素，體質量則是Vc的主要影響因素。在此群體中，萬古霉素從血漿到皮下組織間液的分布不完全且并不穩定，因此對于無法用臨床或PK理論來解釋的組織間液分布減少的患者，建議應當謹慎地根據血漿濃度來調整劑量。該研究還建議，臨床用藥時應以TDM作為指導，將血藥濃度控制在治療范圍的高值，以最大化提高組織間液中的藥物濃度，確保治療效果。

1.5.3 血液惡性腫瘤患者 Buelga DS等[23]采用一室模型對血液惡性腫瘤患者進行了研究，結果表明，影響 CL與Vd的主要影響因素分別為CLcr與體質量。另外，該研究給出了兩個針對急性髓細胞白血病（ABM）患者的PPK模型，一個模型CL的協變量為CLcr（CL=1.17×CLcr），另一個模型CL的協變量則為Scr、性別、年齡和體質量（CL=0.49×m×Scr0.87×Age-0.49，男性需再乘以系數1.08）。該研究同時表明，由于血液惡性腫瘤患者的CL和Vd增大，萬古霉素標準給藥方案可能并不是最佳方案。

2 討論

萬古霉素PPK模型是通過非線性效應模型對收集到的零散數據進行分析而建立的，其常用的工具是NOMEN軟件，另外也有個別研究采用了Kinetica、Phoenix等軟件。軟件的不同可能會使結果存在差異。有研究指出，比起分析數據的方法，正確、準確地收集數據更加重要[25]，提示在進行萬古霉素PPK模型的研究時，應注意數據的收集和整理，盡量避免誤差。在進行房室模型的選擇時，一室模型適用于樣本以谷濃度為主或樣本量有限的PPK研究，而當樣本采集較為密集且樣本量較大時則選擇二室模型更佳。同時也有研究通過對比一室和二室模型的擬合度后，選擇了擬合度更佳的二室模型[4]，提示不同模型的擬合篩選也是PPK研究的策略之一。

目前，成人萬古霉素PPK模型已涵蓋多種疾病患者人群，大部分研究結合Bayesian反饋，部分研究則采用蒙特卡洛模擬，以實現萬古霉素給藥方案的優化。本研究收集到的22項成人患者PPK研究中，主要的PK參數為CL與Vd。其中，CLcr為清除率的主要影響因素，各項研究中均采用國際公認的Cockcroft-Gault公式計算CLcr;而Vd的主要影響因素為體質量;此外，也有個別研究表明年齡、性別、感染類型以及是否聯用美羅培南也有影響。針對不同人群的研究提示，萬古霉素在各個人群中的PK參數不盡相同，盡管部分研究已經給出了具體的給藥方案推薦，但考慮到研究人群的樣本量小、種族差異等因素，需要開展更多、更廣泛的大樣本研究來予以驗證，以期為萬古霉素的臨床應用提供科學參考。

參考文獻

[ 1 ] 吳委.萬古霉素群體藥動學及個體化給藥研究[D].福州：福建醫科大學，2013.

[ 2 ] 芮建中，張震，李金恒.群體藥代動力學/群體藥效動力學原理及研究方法[J].醫學研究生學報，2005，18（3）：246-249.

[ 3 ] 林忠，陳敏方，崔可，等.中國成年感染患者萬古霉素群體藥動學研究[J].中國現代應用藥學，2017，34（1）：105- 110.

[ 4 ] 陳冰，楊婉花，張偉霞，等.中國成年患者萬古霉素群體藥動學研究[J].藥學與臨床研究，2013，21（6）：605-609.

[ 5 ] DENG CH，LIU TT，ZHOU TY，et al. Initial dosage regimens of vancomycin for Chinese adult patients based on population pharmacokinetic analysis[J]. Int J Clin Pharm Ther，2013，51（5）：407-415.

[ 6 ] YASUHAR M，IGA T，ZENDA H，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese adult patients[J].Ther Drug Monit，1998，20（2）：139-148.

[ 7 ] YAMAMOTO M，KUZUYA T，BABA H，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with grampositivein fections and the influence of infectious disease type[J]. J Clin Pharm Ther，2009，34（4）：473-483.

[ 8 ] PURWONUGROHO TA，CHULAVATNATO LS，PREECHAGOON Y，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Thai patients[J]. Scientific World J，2012. DOI：10.1100/2012/762649.

[ 9 ] 楊平，劉亞歐，時正媛，等.萬古霉素在重癥監護患者的群體藥代動力學模型建立與驗證[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（6）：656-659.

[10] REVILLA N，MART?N-SU?REZ A，P?REZ MP，et al. Vancomycin dosing assessment in intensive care unit patients based on a population pharmacokinetic/pharmacodynamicsimulation[J]. Br J Clin Pharmacol，2010，70（2）：201-212.

[11] TURNER RB，KOJIRO K，WON R，et al. Prospective evaluation of vancomycin pharmacokinetics in a heterogeneous critically-ill population[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2018，92（4）：346-351.

[12] LIOPIS-SALVIA P，JIM?NEZ-TORRES NV. Population pharmacokinetic parameters of vancomycin in critically ill patients[J]. J Clin Pharm Ther，2006，31（5）：447-454.

[13] LI X，WU Y，SUN S，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in postoperative neurosurgical patients[J]. J Pharm Sci，2015，104（11）：3960-3967.

[14] LI X，WU Y，SUN S，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in postoperative neurosurgical patients and the application in dosing recommendation[J]. J Pharm Sci，2016，105（11）：3425-3431.

[15] LI X，SUN S，LING X，et al. Plasma and cerebrospinal fluid populationpharmacokinetics of vancomycin in postoperative neurosurgical patients after combined intravenous and intraventricular administration[J]. Eur J Clin Pharmacol，2017，73（12）：1599-1607.

[16] LIN WW，WU W，JIAO Z，et al. Population pharmacokinetics of vancomycinin adult Chinese patients with postcraniotomy meningitis and its application in individualised dosage regimens[J]. Eur J Clin Pharmacol，2016，72（1）：29-37.

[17] 曾英彤，黃碧瑜，邱榆淇，等.老年透析ICU患者萬古霉素群體藥動學研究[C]//2017年廣東省藥師周大會論文集，2017：949-964.

[18] ECONOMOU CJP，KIELSTEIN JT，CZOCK D，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in critically ill patients receiving prolonged intermittent renal replacement therapy[J]. Int J Antimicrob Agents，2018，52（2）：151-157.

[19] ESCOBAR L，ANDRESEN M，DOWNEY P，et al. Population pharmacokinetics and dose simulation of vancomycin in critically ill patients during high-volume haemofiltration[J]. Int J Antimicrob Agents，2014，44（2）：163-167.

[20] DONADELLO K，ROBERTS JA，CRISTALLINIS，et al. Vancomycin population pharmacokinetics during extracorporeal membrane oxygenation therapy：a matched cohort study[J]. Crit Care，2014，18（6）：1-10.

[21] 楊薇，賀蓓，鄧晨輝.下呼吸道感染重癥患者萬古霉素群體藥代動力學研究[J].中華結核和呼吸雜志，2017，40（3）：205-209.

[22] ABRAHAM J，SINOLLAREDDY MG，ROBERTS MS，et al. Plasma and interstitial fluid population pharmacokinetics of vancomycin in critically patients with sepsis[J].Int J Antimicrob Agents，2018，53（2）：137-142.

[23] BUELGA DS，DEL MAR FERNANDEZDE GM，HERRERA EV，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with hematological malignancies[J]. Antimicrob Agents Chemother，2006，49（12）：4934-4941.

[24] MULLA H，POOBONI S. Population pharmacokinetics of vancomycin in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. Br J Clin Pharmacol，2005，60（3）：265-275.

[25] AARONS L. Population pharmacokinetics：theory and pra- ctice[J]. Br J Clin Pharmacol，2012，32（6）：669-670.

（收稿日期：2019-04-11 修回日期：2020-01-09）

（編輯：孫 冰）