赤芍活性成分抗腫瘤作用機制研究進展

馬云飛 李光達 李琦瑋 曹可心 于明薇 王笑民

摘 要 目的：綜述中藥赤芍活性成分抗腫瘤的作用機制，為其臨床應用提供參考。方法：以“赤芍”“活性成分”“腫瘤”“作用機制”“Paeoniae Radix Rubra”“Active constituent”“Cancer”“Mechanism”等為中英文關鍵詞，在PubMed、中國知網、萬方等數據庫中組合查詢2009年1月-2019年1月發表的相關文獻，對赤芍活性成分抗腫瘤作用機制的研究進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻近100篇，其中有效文獻41篇。赤芍活性成分對于肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、腸癌、肝癌、骨肉瘤等腫瘤細胞均具有廣泛的抑制作用，其主要通過抑制腫瘤細胞增殖/侵襲和轉移、誘導腫瘤細胞凋亡、調節機體免疫功能、逆轉腫瘤細胞多耐藥性、抑制血管生成等多種途徑發揮抗腫瘤作用。但是，當前赤芍抗腫瘤研究多以體外研究為主，并不能充分闡釋赤芍活性成分的抗腫瘤作用機制;此外，活性成分也多局限于皂苷類。建議可借助網絡藥理學的方法，構建藥材成分與疾病靶點相互作用網絡，挖掘重要靶點及相關分子通路，并通過體內外研究進一步明確赤芍及其有效成分抗腫瘤的作用機制，為臨床應用赤芍及相應成分治療腫瘤提供可靠的理論依據和科學基礎。

關鍵詞 赤芍;活性成分;抗腫瘤;作用機制;研究進展

赤芍（Paeoniae Radix Rubra）為毛茛科植物赤芍（Paeonia lactiflora Pall.）或川赤芍（P. veitchii Lynch）的干燥根，味苦，性微寒，歸肝經，在《神農本草經》和歷代醫籍文獻中均有記載，是我國常用的傳統中藥材，具有清熱涼血、活血祛瘀的功效[1]。相關研究表明，赤芍的主要成分為芍藥苷、芍藥醇、有機酸、揮發油及糖類等[1-3];其藥理作用廣泛，在保肝[4]、抗炎[5]、抗腫瘤[6]、保護心血管系統[7]、抗血小板[8]、抗血管生成[9]、抗糖尿病[10]等方面具有重要的應用價值。隨著現代醫學技術的發展，多項研究均證實赤芍及其有效成分具有很好的抗腫瘤作用[11-15]。為總結國內外近10年赤芍抗腫瘤作用的研究進展，筆者以“赤芍”“活性成分”“腫瘤”“作用機制”“Paeoniae Radix Rubra”“Active constituent”“Cancer”“Mechanism”等為中英文關鍵詞，在PubMed、中國知網、萬方等數據庫中組合查詢2009年1月-2019年1月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻近100篇，其中有效文獻41篇。現對赤芍活性成分抗腫瘤作用機制的研究進展作一綜述，以期為該藥的臨床應用提供參考。

1 抑制腫瘤細胞增殖

細胞增殖是細胞生命活動的重要特征之一，細胞周期與細胞增殖密切相關。其中，細胞周期調節蛋白（Cyclin）、細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）以及原癌基因c-myc、抑癌基因p53、增殖細胞核抗原（PCNA）等對細胞周期的調控至關重要[11-15]。細胞周期阻滯可導致細胞生長周期延長，增殖速度減慢。腫瘤細胞不同于正常細胞的重要特征之一就是細胞的無限增殖，因此抑制這種無限增殖是治療惡性腫瘤的關鍵。細胞試驗表明，赤芍活性成分能夠有效抑制多種腫瘤細胞的增殖，其對人肺腺癌H1299細胞[11]、慢性粒細胞性白血病 K562細胞[12]、腸癌HCT116細胞[13]、乳腺癌MDA-MB-231細胞和MCF-7細胞[14]、子宮內膜癌RL95-2細胞[15]等的抑制作用均呈現出一定的劑量或時間依賴性。Xu HY等[16]采用MTT 法測定細胞的增殖抑制率，發現赤芍總苷對慢性粒細胞性白血病K562細胞有明顯的抑制作用，其作用24 h后的半數抑制濃度（IC50）為（60.45±3.87）?g/mL;采用流式細胞技術分析發現，赤芍總苷可增加K562細胞G0/G1期的數量，從而阻滯細胞周期。Zhang ZH等[17]研究表明，赤芍中的芍藥苷能降低脂多糖誘導的前列腺癌PC-3細胞中S期細胞的百分比，抑制CyclinD1、視網膜母細胞瘤蛋白（pRb）和PCNA的表達，說明芍藥苷可能通過阻滯細胞周期和相應蛋白的表達而阻礙脂多糖誘導的前列腺癌PC-3細胞增殖。Yue M等[13]發現，用15、30 ?mol/L芍藥苷作用于腸癌HCT116細胞48 h后，其G0、G1期細胞比例分別為72.56%和83.77%，顯著大于對照組的53.48%（P<0.05），表明芍藥苷能顯著增加HCT116細胞G0、G1期細胞百分比，從而阻滯細胞周期。Zhang J等[15]研究發現，芍藥苷對子宮內膜癌RL95-2細胞的增殖具有明顯的抑制作用，可激活RL95-2細胞中p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子κB（NF-κB）信號通路，提示p38 MAPK和NF-κB信號通路可能在芍藥苷抑制RL95-2細胞增殖的過程中發揮了重要作用。

2 抑制腫瘤細胞侵襲和轉移

腫瘤細胞的侵襲和轉移是一個復雜的生物過程，是通過各種生長因子、細胞因子、酶系統、信號通路以及上皮間質轉化（EMT）等多因素交互作用來實現的。臨床上大多數腫瘤患者死于侵襲和轉移性疾病，而并非其原發性腫瘤，所以抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移能力亦是治療惡性腫瘤的關鍵。王亞珍等[18]采用細胞劃痕實驗和Transwell小室侵襲實驗證實了赤芍總苷能顯著抑制黑色素瘤A375細胞的遷移和侵襲;同時，采用逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）和Western boltting法檢測后顯示，與對照組比較，赤芍總苷組細胞中基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9蛋白和mRNA的表達均顯著減少，金屬蛋白酶組織抑制劑2（TIMP-2）蛋白和mRNA表達顯著上升（P<0.05），表明赤芍總苷可通過下調MMP-2、MMP-9，上調TIMP-2的表達來調節MMP-TIMP平衡，發揮抑制黑色素瘤細胞遷移和侵襲的作用。Zhang Q等[14]研究發現，芍藥苷能顯著抑制MMP-9在人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細胞中的表達，同時下調Notch-1基因的表達，提示芍藥苷可能通過抑制Notch-1信號通路，從而抑制MDA-MB-231、MCF-7細胞的侵襲能力。Wang ZF等[19]研究發現，芍藥苷可通過上調胃癌相關成纖維細胞中microRNA149的表達，抑制白細胞介素6（IL-6）的產生和分泌，進而抑制胃癌相關成纖維細胞的侵襲和遷移能力，阻止胃癌相關成纖維細胞激活人胃癌AGS細胞的IL-6信號及轉錄激活蛋白3（STAT3）-MMP信號轉導通路。EMT是上皮表型轉化為間質細胞表型的生物過程，在生理條件下，EMT在胚胎形成、器官發育和組織愈合等過程中具有重要作用;在病理條件下，尤其是在腫瘤的侵襲轉移過程中，EMT也可被激活[20]。Zhou Z等[21]研究顯示，芍藥苷在低氧條件可下通過抑制EMT來抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞的遷移和侵襲，同時可抑制缺氧誘導的該細胞中磷酸化的磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）以及低氧誘導因子1α（HIF-1α）的表達，即芍藥苷可能通過抑制HIF-1α表達以及調控PI3K/Akt信號通路來預防低氧誘導的MDA-MB-231細胞發生EMT。Zhang JW等[22]研究表明，芍藥苷可抑制結直腸癌細胞的遷移和侵襲能力，其機制可能與芍藥苷通過降低組蛋白去乙酰化酶2（HDAC-2）和波形蛋白（Vimentin）的表達以及增加上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達來逆轉EMT過程有關。

3 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是由一系列相關基因調控的細胞自主有序死亡過程，在腫瘤的發生發展中起著重要作用。腫瘤的發生發展常伴隨著促凋亡蛋白的表達抑制和凋亡抑制蛋白的異常表達激活，且誘導腫瘤細胞調亡是絕大多數抗腫瘤藥物最主要的作用機制。許惠玉等[23]研究發現，赤芍總苷可通過下調Bcl-2蛋白的表達以及提高凋亡Bax蛋白的表達來誘導肝癌K562細胞凋亡，其機制可能也與降低細胞內線粒體膜電位及提高游離Ca2+水平有關。Hung JY等[24]研究發現，芍藥苷能誘導非小細胞肺癌A549細胞的凋亡，其機制可能與膜性Fas配體（mFasL）和可溶性Fas配體（sFasL）表達的增加、Fas/Fas配體（FasL）凋亡系統的激活有關。有研究將2 000 ?g/mL的芍藥苷作用于人宮頸癌HeLa細胞48 h后，發現其可通過下調抗凋亡基因Bcl-2的表達，上調促凋亡基因Bax以及胱天蛋白酶3（Caspase-3）的表達來促進HeLa細胞的凋亡[25]。Nie XH等[26]研究了芍藥苷對人腦膠質瘤細胞的促凋亡機制，結果發現，芍藥苷能誘導人腦膠質瘤細胞的凋亡，并且呈劑量、時間依賴性，其可能通過泛素-蛋白酶體途徑降解STAT3來促進腫瘤細胞凋亡。Yang N等[27]研究表明，芍藥苷能顯著降低人胰腺癌BXPC-3細胞中MMP-9和細胞外調節蛋白激酶（ERK）的表達水平，從而通過抑制MMP-9和ERK信號通路來促進BXPC-3細胞的凋亡。Li Y等[28]研究結果表明，芍藥苷可通過上調絲氨酸肽酶3（HTRA3）的表達來促進胰腺癌Capan-1、MIAPaCa-2細胞的凋亡。Xu HY等[16]通過體內外研究證實，赤芍總苷可以通過下調Bcl-2和Bcl-xL以及上調Bax基因的表達來誘導慢性粒細胞性白血病K562細胞凋亡。該研究團隊另外的研究結果顯示，赤芍總苷也可以通過調控Bcl-2和 Bax 的表達來促進HepA肝癌小鼠腫瘤細胞的凋亡[29]。王亞珍等[30]研究發現，赤芍總苷可通過上調黑色素瘤A375細胞中Caspase-3、Fas及FasL的表達，降低 Bcl-2/Bax 比值來誘導細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用。

4 調節機體免疫功能

正常情況下，機體具有一系列免疫監視機制，免疫系統可以清除有缺陷、死亡或凋亡的細胞，但仍難以阻止腫瘤的發生和發展，這是因為腫瘤細胞可以通過多種途徑逃避免疫系統監視，因此調節機體免疫功能是治療腫瘤的重要策略之一。Xu W等[6]研究發現，赤芍總苷能顯著抑制S180荷瘤小鼠腫瘤細胞的生長，增強自然殺傷（NK）細胞的細胞毒性，升高荷瘤小鼠血清IL-2、IL-4水平，提示赤芍總苷可能是通過調節免疫系統發揮體內抗腫瘤作用的。華東等[31]開展的S180荷瘤小鼠體內研究發現，赤芍總苷能促進小鼠IL-2、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌，維持輔助性Ⅰ型T細胞（Th1）的優勢應答，同時上調 IL-4 水平，以重建機體免疫功能而發揮抗腫瘤作用。于曉紅等[32]觀察了赤芍總苷對荷瘤小鼠CD4+、CD8+表達的影響，結果發現赤芍總苷能促進小鼠體內CD8+的表達，恢復 CD4+/CD8+平衡，使之接近正常水平，糾正免疫紊亂狀態。許惠玉等[33]通過給荷瘤小鼠灌胃 240 mg/（kg·d）赤芍總苷來觀察藥物對荷瘤小鼠血清IL-10、IL-12、轉化生長因子β1（TGF-β1）含量和CD4+、CD8+T細胞數量的影響，發現赤芍總苷具有免疫增強作用，能減少荷瘤小鼠血清IL-10和TGF-β1的分泌，促進IL-12的分泌，糾正體內Th1/Th2 漂移現象，維持 Th1細胞的優勢狀態;此外，赤芍總苷還可提高荷瘤小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬指數，增強B細胞產生抗體的能力和T淋巴細胞的增殖能力，調節CD4+/CD8+細胞的比例，逆轉化療后小鼠免疫的抑制狀態。

5 逆轉腫瘤多藥耐藥（MDR）性

MDR是指腫瘤細胞在長期接觸某種化療藥物后，不僅對這種藥物產生耐藥，而且對其他結構及作用機制不同的化療藥物也產生交叉耐藥的現象。腫瘤細胞MDR與惡性腫瘤的復發和轉移有密切的關系，是相當一部分腫瘤患者化療失敗的主要原因之一[34]。有研究表明，芍藥苷可通過抑制NF-κB激活，下調目標基因MDR1、Bcl-xl和Bcl-2的表達，有效逆轉耐長春新堿人胃癌SGC79細胞的MDR[34]。陳儀坤等[35]通過觀察赤芍總苷對非小細胞肺癌模型大鼠耐藥基因表達的影響發現，赤芍總苷可抑制非小細胞肺癌大鼠MDR1、MRP及LRP基因mRNA的表達，從而減少耐藥蛋白的合成，提高機體對藥物的耐受性和敏感性，推測其可能為赤芍總苷逆轉MDR的機制。有研究證實，赤芍總苷可抑制人黑色素瘤A375細胞的生長，其機制為通過抑制MDR1、生存素（Survivin）、拓撲異構酶2α（TOP2α）、多藥耐藥相關蛋白1（MRP1）蛋白及mRNA的表達，從而逆轉人黑色素瘤A375細胞MDR[36]。張立廣等[37]也發現，赤芍總苷可抑制肺癌模型大鼠組織中耐藥基因MRP、MDR1編碼蛋白的表達，并呈劑量依賴性。

6 抑制血管生成

血管生成是腫瘤細胞生長、轉移的基礎，與腫瘤發生發展密切相關。腫瘤組織中的新生血管可為細胞的增殖提供營養來源，同時也是腫瘤細胞遷移的通道，因此抑制腫瘤血管的生成已成為當前抗腫瘤的重要策略之一[38]。鄭振茹等[38]采用MTT法證實，赤芍總苷對人黑色素瘤A375細胞的增殖有顯著的抑制作用，并呈時間劑量依賴性;同時，RT-PCR、Western blotting檢測結果顯示，赤芍總苷可顯著抑制人黑色素瘤A375細胞血管內皮生長因子（VEGF）和促血管生成素2（Ang-2）蛋白及mRNA的表達，從而抑制黑色素瘤的血管生成，發揮抗腫瘤作用。楊玉等[39]的研究結果也顯示，赤芍總苷可能是通過下調環氧合酶2（COX-2）和VEGF的表達來抑制肝癌細胞的增殖和遷移的，且呈劑量依賴性。

7 其他

Hao J等[40]研究發現，厄洛替尼聯合芍藥苷作用于人類表皮生長因子受體3（ErbB3）高表達的胰腺癌BxPC-3 和 L3.6pl細胞時，與單獨用藥相比，表皮細胞生長因子受體（EGFR）/MAPK/ERK和ErbB3/PI3K/Akt通路均被顯著抑制，表明芍藥苷可能增強了厄洛替尼對ErbB3受體高表達的胰腺癌細胞的抑制作用。Wu Q等[41]研究發現，使用20、40 mg/（kg·d）的芍藥苷連續灌胃小鼠21 d，可顯著減少Lewis肺癌細胞移植瘤小鼠的肺轉移，降低小鼠體內皮下移植瘤的M2巨噬細胞數量（與對照組比較，P<0.01），表明芍藥苷可通過減少巨噬細胞的數量來抑制Lewis肺癌細胞移植瘤的肺轉移。

8 結語

筆者通過查閱赤芍活性成分抗腫瘤的相關文獻發現，赤芍活性成分對肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、腸癌、肝癌、骨肉瘤等腫瘤細胞均具有廣泛的抑制作用，其主要通過抑制腫瘤細胞增殖/侵襲和遷移、誘導腫瘤細胞凋亡、調節機體免疫功能、逆轉腫瘤細胞MDR性、抑制血管生成等多種途徑發揮抗腫瘤作用。但是，當前這方面研究也存在著一些不足，比如大多研究以體外試驗為主，并不能充分闡釋赤芍活性成分的抗腫瘤作用機制;此外，活性成分也多局限于皂苷類成分。在今后的研究中，建議可借助網絡藥理學的方法，構建藥物成分與疾病靶點相互作用網絡，挖掘重要靶點及相關分子通路，通過體內外研究進一步明確赤芍及其有效成分抗腫瘤的作用機制，為臨床應用赤芍及相應成分治療腫瘤提供可靠的理論依據和科學基礎。

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（收稿日期：2019-07-17 修回日期：2020-01-18）

（編輯：孫 冰）