長蛇灸對強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中ESR、CRP及TNF-α含量影響的Meta分析

祁建華，徐凱，梅津，陳日高

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

強(qiáng)直性脊柱炎是一種主要累及中軸骨骼的慢性炎癥性疾病，病變多從骶髂關(guān)節(jié)逐漸向上蔓延至整個脊柱，導(dǎo)致纖維性或骨性強(qiáng)直、椎體的骨質(zhì)疏松和脊柱畸形等，并可累及循環(huán)、呼吸及外周關(guān)節(jié)等多系統(tǒng)，我國發(fā)病率約為0.4%[1]。而ESR、CRP及TNF-α含量與AS患者的病情活動密切相關(guān)[2-4]，相關(guān)研究[5,6]證實(shí)了長蛇灸可以抑制AS患者炎性因子的產(chǎn)生，改善免疫反應(yīng)，對AS有明確的臨床療效，故本研究通過Meta分析評價長蛇灸對于AS患者血清中ESR、CRP及TNF-α含量的影響效應(yīng)，從而評估驗(yàn)證長蛇灸對AS的療效，為臨床治療提供更多的思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

由兩位作者（徐凱和梅津）分別獨(dú)立在中國知網(wǎng)( CNKI)、維普 ( VIP)、萬方 (WF)、Pubmed、Embase、Springer Link數(shù)據(jù)庫中收錄有關(guān)長蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis AS）的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），檢索期限為建庫至2019年10月1日，語種不限；以“Snake moxibustion”、“Pu moxibustion”、 “Long-snake moxibustion”、“Ankylosing Spondylitis”、“長蛇灸”、“鋪灸”、“督灸”、“長龍灸”、“強(qiáng)直性脊柱炎”等為檢索詞。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫檢索格式將關(guān)鍵詞結(jié)合自由詞、同義詞在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索期限為建庫至2019年10月1日，語種不限；并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行查閱，分析其相關(guān)性并進(jìn)行人工檢索，避免遺漏；并檢索目前正在進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)以及灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，以求數(shù)據(jù)的完整性。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)，對照方法采用標(biāo)準(zhǔn)對照，是否使用盲法均可；②研究對象：有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7,8]診斷為強(qiáng)直性脊柱炎患者，性別、年齡、病程不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組以長蛇灸為主，對照組以西醫(yī)藥物治療為主，若有其他基礎(chǔ)療法，兩者應(yīng)一致，保持變量的唯一性；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)有ESR，CRP,TNF-α和總有效率，其他指標(biāo)不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述及會議類文獻(xiàn)；②經(jīng)驗(yàn)交流及臨床體會；③未設(shè)置隨機(jī)對照試組的研究文獻(xiàn)；④無明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，或試驗(yàn)組有超過2個以上的干預(yù)措施；⑥研究對象為強(qiáng)直性脊柱炎以外的疾病;⑦研究對象為非人類試驗(yàn)，如動物試驗(yàn)及計(jì)算機(jī)模擬試驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與分析

1.3.1 數(shù)據(jù)的提取

由兩位作者（徐凱和梅津）獨(dú)立完成對納入文獻(xiàn)資料的提取核對，并最終交叉分析匯總，對于有異議的結(jié)果由第三方最終裁定；納入文獻(xiàn)的提取資料主要有：文獻(xiàn)第一作者姓名，發(fā)表年份，試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，診斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組和對照組人數(shù)及性別構(gòu)成、干預(yù)措施，治療療程，結(jié)局指標(biāo)的均值及標(biāo)準(zhǔn)差等。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

亦由上述兩位作者分別獨(dú)立采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3版軟件對納入的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評價和數(shù)據(jù)分析，最后兩者結(jié)果進(jìn)行比較匯總，存在分歧的結(jié)果有第三方裁定。因各項(xiàng)研究的單位及測量方法和研究人員不一致，故對于連續(xù)型變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD) 及其 95% 置信區(qū)間(95% CI)為指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；對于二分類變量，采用相對危險度（RR）及其95% CI位置表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各研究結(jié)果的異質(zhì)性采用Q值統(tǒng)計(jì)量和異質(zhì)性指數(shù)(I2)評判異質(zhì)性有無及其大小；若各研究之間無明顯異質(zhì)性( P＞0.1，I2≤50% ) ，則采用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性( P＜0.1，I2＞50% )，則先分析其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并采用亞組分析及敏感性分析，如分析后其對臨床一致性無顯著影響，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；最終合并分析結(jié)果的效應(yīng)量檢驗(yàn)P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過計(jì)算機(jī)檢索出文獻(xiàn)共646篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)355篇，初步閱讀題目和摘要后去除文獻(xiàn)238篇，再通過全文閱讀排除不符合本次研究的文獻(xiàn)47篇，最終納入符合研究的文獻(xiàn)6篇[9-14]，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

次納入的文獻(xiàn)研究均采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入研究患者351例，試驗(yàn)組176例，對照組175例；納入文獻(xiàn)的基本特征見表1；所有的研究都在國內(nèi)完成，患者的基本資料見表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入患者的基本資料

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果

納入的6篇文獻(xiàn)中有3篇[10,11,14]采用隨機(jī)數(shù)表法對患者進(jìn)行分組，1篇[13]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組，1篇[12]未提及分組實(shí)現(xiàn)的方法，1篇[9]采用就診科室進(jìn)行分組。其中采用1984年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]的文獻(xiàn)有3篇[10,11,13]，采用2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]的文獻(xiàn)有2篇[9,12]，采用《臨床風(fēng)濕病學(xué)》[15]中關(guān)于強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的有1篇[14]。其中4篇[9,10,12,13]文獻(xiàn)明確標(biāo)明了藥物治療組藥物的生產(chǎn)廠家或批號，其余未行標(biāo)注。6項(xiàng)研究均注明了患者的性別、年齡等基線資料具有可比性；因?yàn)榧{入的研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，故使用Cochrane協(xié)作工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，評估結(jié)果見圖2；由于本次納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量只有6篇，故未對發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

2.3 結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.1 對ESR水平的影響

圖3顯示，共有4項(xiàng)研究[9,10,12,13]對ESR水平的影響進(jìn)行了報告，各研究之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001；I2= 95%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.53，95%CI[-1.77, 0.71]，P=0.41）。

2.3.2 對TNF-α水平的影響

圖4顯示，共有3項(xiàng)研究[9,13,14]報告了TNF-α的影響；各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.63；I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.26，95%CI[-0.55,0.03]，P=0.08）。

2.3.3 對CRP水平的影響

圖5顯示，共有5項(xiàng)研究[9-13]對CRP水平的影響進(jìn)行了報告；各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.05；I2=58%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.39，95%CI[-0.75, -0.02]，P=0.04）。

2.3.4 總有效率

圖6顯示，共有5項(xiàng)研究[9-13]報道了治療后的總有效率；各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.82；I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.09，95%CI[0.98, 1.2]，P=0.1）。

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險評估圖

圖3 長蛇灸對ESR影響的Meta分析結(jié)果

圖4 長蛇灸對TNF-α影響的Meta分析結(jié)果

圖5 長蛇灸對CRP影響的Meta分析結(jié)果

圖6 長蛇灸治療AS總有效率Meta分析結(jié)果

3 討論

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將強(qiáng)直性脊柱炎命名為“督痹”，歸屬“督脈病”范疇，腎虛督空、陽氣不足是其發(fā)病基礎(chǔ)，風(fēng)寒濕邪侵襲則是病情加重及進(jìn)展的外界因素。長蛇灸又稱鋪灸、督灸，是以艾灸為原型、以隔物灸為基礎(chǔ)沿督脈和膀胱經(jīng)循行部位施灸；作用面積廣，效力大，溫通經(jīng)脈的作用顯著，具有溫督脈, 強(qiáng)真元, 調(diào)陰陽,通氣血之功效。目前西醫(yī)常用藥物如非甾體類抗炎藥 (NSAIDs)、柳氮磺吡啶（SASP）、甲氨蝶呤（MTX）等的長期治療效果及經(jīng)濟(jì)效益有待商榷，且對疾病的進(jìn)展控制情況不理想[16,17]。

近年來不少基礎(chǔ)研究闡釋了艾灸的抗炎機(jī)制。施灸時的紅外輻射作用是其抗炎機(jī)制之一[18]；艾灸可通過復(fù)雜的“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”網(wǎng)絡(luò)減緩炎性反應(yīng)[19]；相關(guān)研究表明溫?zé)嵊X感受TRPV通道蛋白的調(diào)節(jié)作用是灸法抗炎的可能機(jī)制[20]；實(shí)驗(yàn)研究[21,22]發(fā)現(xiàn)艾灸依靠其膽堿能抗炎通路可抑制IKK/IκB/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化和減少TNF-α和HMGB1等細(xì)胞因子的表達(dá)和生成；楊涵祺[23]的研究也發(fā)現(xiàn)艾灸可通過調(diào)控靶細(xì)胞及免疫細(xì)胞的信號傳導(dǎo)來抑制TNF-α和白細(xì)胞介素等炎性因子的釋放。多項(xiàng)研究[24,25]也證實(shí)了長蛇灸對治療強(qiáng)直性脊柱炎有客觀的臨床療效。長蛇灸在一定程度上能提高機(jī)體免疫功能，降低患者炎性因子水平[5, 26]。

此次Meta分析結(jié)果顯示，長蛇灸治療強(qiáng)直性脊柱炎的有效率和降低患者血清中ESR、CRP及TNF-α含量水平的療效與單純西醫(yī)藥物治療水平相當(dāng)，且在控制CRP水平方面稍顯優(yōu)勢（SMD=-0.39，95%CI[-0.75, -0.02]，P=0.04）。長蛇灸對于治療強(qiáng)直性脊柱炎仍然有其臨床實(shí)用性和有效性。但此次受納入研究病例數(shù)量、各研究質(zhì)量和評估指標(biāo)的限制，且各研究納入患者的病情輕重程度不一致，治療療程長短有差別，各項(xiàng)研究之間具體治療方案欠缺一致性；故有待大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT從多個方面綜合驗(yàn)證長蛇灸對于強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效。