卡馬西平致中國不同地區皮膚不良反應與HLA-B＊1502等位基因的相關性研究進展

黎紅，王玉芬，張沁麗，楊陽，李小梅

（1.山西省長治市長治醫學院研究生學院，山西 長治；2.山西省長治醫學院附屬和平醫院 神經內科，山西 長治）

0 引言

主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)是一組細胞表面蛋白，其可以與外源分子結合，通過誘導免疫系統，使細胞與外源分子相對應而被識別。MHC高度保守，存在于所有脊椎動物中。在人類中，MHC也被稱為人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)復合體，是具有高度多態性的同體異體抗原，基因數量眾多。其可分為三個基因亞組：I類、II類和III類。I類基因由HLA-A、HLA-B、HLA-C三個主要基因組成，僅編碼I類分子異二聚體的重鏈，輕鏈為b2微球蛋白（b2-m），編碼基因位于第15號染色體，被CD8+ T細胞識別。II類基因由HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLADQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1 6個主要基因組成，在復合體中位于近著絲點一端，結構較為復雜，被CD4+ T細胞識別。III類基因位于I類和II類基因之間，主要編碼與抗原提呈有關的分子及補體的某些成分[1]。I類基因中的人類白細胞抗原B(HLA-B)基因是一種編碼參與呈遞抗原至免疫系統的白細胞表面蛋白的基因，目前已鑒定出超過1500個HLA-B等位基因，其中與卡馬西平引起皮膚不良反應相關的HLA-B*1502基因就是HLA-B位點的1個基因亞型[2-3]。

1 卡馬西平導致的不良反應

卡馬西平（carbamazepine,CMZ）是一種電壓依賴性鈉通道阻滯劑，能夠使動作電位興奮期延長，因此能夠抑制丘腦腹前核至額葉的神經沖動的傳導。臨床上常用于治療癲癇、三叉神經痛和周圍神經痛、躁狂抑郁癥等疾病，其常見不良反應主要有頭暈、乏力、惡心、嘔吐等，偶見皮膚過敏反應、肝損害、血小板減少以及粒細胞減少等，其中卡馬西平引起的皮膚過敏反應多表現為重癥藥疹即皮膚藥物不良反應（cutaneous adverse drug reactions,cADRs）。它是一種涉及皮膚、黏膜的全身綜合征，通常急性起病，臨床表現為全身皮膚黏膜的病損癥狀。根據臨床形態學可將其分為大皰型和非大皰型兩類，大皰型cADRs 包括 Stevens-Johnson 綜合征( Stevens-Johnson syndrome，SJS) 、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN) ，而非大皰型 cADRs 包括輕度的斑丘疹( maculopapular eruption，MPE) 和藥物超敏反應綜合征( drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)[4]；按照表皮剝脫程度分類: 表皮剝脫小于總皮膚表面積 10% 為 SJS; 面積大于 30% 為 TEN[5]。雖然卡馬西平致嚴重皮膚反應發生率較低（約為 1：10000），但其致死率達 30%以上，而 SJS/TEN 的致死率高達40%[6]，應引起臨床醫生高度重視。

2 不同地域間HLA-B＊1502等位基因與卡馬西平致皮膚不良反應關聯性的研究

2004年，Chung等首次報道了卡馬西平所致的SJS/TEN與人類HLA-B*1502基因有關，而后中國科研人員相繼在自己所在地區對 HLA-B*1502等位基因與卡馬西平所致皮膚不良反應間的相關性進行了研究。

2.1 中國大陸

2.1.1 廣東地區

2017年，侯蘊祈等[7]報道，通過收集佛山地區 75 例卡馬西平致敏性的患者進行回顧性研究，同時納入健康對照組60例。檢測以上患者和未服用過癲癇藥物芳香族的30例正常對照者的 HLA-B* 1502 基因分型。結果卡馬西平致敏性組中 HLA-B*1502 陽性者72例(占96.00%)，陰性者3例(占4.00%)，健康組陽性者1例(占1.67%)，卡馬西平致敏性組中 HLA-B* 1502表達陽性率顯著高于健康對照組，差異有統計學意義(P＜ 0.05) 。結論HLA-B* 1502 的表達與CBZ致敏性具有一定的相關性。

2019年，孔韋東等[8]報道，通過收集當地581例服用卡馬西平的癲癇患者，檢測以上患者的HLA-B*1502等位基因，結果發現，出現皮膚不良反應的患者共95人，其中有 46 例（48.4%）為HLA-B*1502 陽性，49 例（51.6%）為陰性，未發生皮膚不良反應的患者共486，其中19例（3.9%）為陽性，而467例（96.1%）為陰性，正常組與發生皮膚不良反應組之間 HLA-B*1502 基因陽性率差異有統計學意義（P＜0.01），說明皮膚不良反應與該基因具有明顯的相關性。

通過以上研究報道，表明廣東地區人群HLA-B* 1502 的表達與CBZ致敏性具有一定的相關性。

2.1.2 四川地區

2018年，方登富等[9]報道，通過對2015年6月至2017年2月期間于遂寧市中心醫院接受卡馬西平治療的40例癲癇患者(實驗組)以及25例健康自愿者(對照組)進行基因檢測，發現CBZ致SJS者HLA-B*1502基因型陽性4例，基因頻率80.00%；CBZ致SJS/TEN者HLA-B* 1502基因型陽3例，基因頻率 75.00%;CBZ 致 TEN 者 HLA-B* 1502 基因型陽性 3 例，基因頻率 100.00%; 耐受組HLA-B* 1502 基因型陽性 2 例，基因頻率8.33%;對照組HLA-B* 1502基因型陽性 3 例，基因頻率12.00%。卡馬西平引起的各型重癥皮膚過敏反應者 HLA-B* 1502 基因頻率均顯著高于耐受組與對照組，有統計學意義(P＜0.05) 。由此可見卡馬西平引起各種重型皮膚不良反應者HLA-B*1502基因頻率均保持較高水平。

2.1.3 江西地區

2014年，王蕊艷等[10]報道，通過收集服用卡馬西平出現皮膚不良反應的患者和健康人46例，其中Stevens-Johnson綜合征（SJS）組13例，輕微皮膚反應（MPE）組19例，對照組（包括耐受者和正常志愿者）14例。檢測以上患者的HLA-B*1502等位基因，結果SJS組13例（100%）HLA-B*1502基因均為陽性，MPE組有2例（10.5%）HLA-B*1502基因屬于陽性，而對照組只有1例（7.1%）HLA-B*1502基因屬于陽性。SJS組分別與MPE組和對照組比較差異具有統計學意義（P＜0.05），MPE組與對照組比較差異無統計學意義（P＜0.05）。結論江西漢族人群中卡馬西平導致的SJS與HLA-B*1502基因具有強相關性，而MPE與之無相關性。

同年，劉藕根等[11]通過研究在具有江西漢族遺傳背景人群中，收集CBZ所致SJS/TEN患者19例，以及90例服用CBZ無過敏患者和80例健康對照者，采用序列特異性引物聚合酶鏈反應法進行HLA-B*1502的基因型測定.觀察CBZ所致的SJS/TEN與HLA-B*1502基因型是否存在關聯。結果 CBZ所致SJSfrEN組HLA-B*1502基因型攜帶率為100%，顯著高于CBZ耐受組（15.5%）及健康對照組（18.75%），差異均具有統計學意義（P＜0.001）。CBZ耐受組 HLA-B*1502基因型攜帶率與健康對照組比較，差異無統計學意義（P=0.684）。結論：具有江西漢族遺傳背景人群中，卡馬西平導致的SJS 與 HLA-B*1502 基因具有極強的相關性。

2.1.4 江蘇地區

2016年，石建等[12]對蘇州市49例服用CBZ致皮膚不良反應的患者進行基因分型,有16例收集到血樣,并測定HLA-B*1502等位基因。經檢測,只有1例為陰性,陽性率達到93.75%，與Zhang等研究報道的結論一致。

2.1.5 上海地區

2018年，孟琳懿[13]等通過對上海地區140例癲癇患兒HLA-B*1502等位基因分布情況進行研究，發現HLA-B*1502基因陽性者51例(占36.43%)，陰性89例(占63.57%)，陰性結果明顯多于陽性結果，所有陽性患者避免使用卡馬西平后，未見發生SJS/TEN者,HLA-B*1502與CBZ誘導的SJS/TEN有很強的相關性。

2.1.6 閩南地區

2016年，李珣等[14]通過選取268例需要服用CBZ的患者和100名健康人，對所有樣本進行程序，發現樣本中，共有26例HLA-B*1502陽性 ，其中臨床診斷為癲癇 、躁郁癥及三叉神經痛的樣本中HLA-B *1502基因的陽性率分別為8.53% 、9.09%和 8.33%。在100例健康人樣本中有3例為HLA-B *1502陽性。通過計算得出：在閩南 地 區，需 服用 卡馬 西平 的患 者 中HLA-B*1502的陽性為 8.58%，基因頻率為 0.043，而這兩項 數據在 健康人中分別為 3.00%與 0.015;在閩南地區總人群 中為7.07%與 0.035。閩南地區人群中HLA-B*1502的基因頻率較高。

2.1.7 東北地區

2014年，JXHE等[15]通過對35例CBZ-SJS/TEN患者和125例CBZ耐受患者進行基因檢測，結果發現35例CBZ-SJS/TEN患者中有8例(22.9%)屬于HLA-B*1502等位基因陽性，125例CBZ耐受患者中的僅有2例攜帶HLA-B*1502等位基因(OR=18.222,95CI=3.662-90.662，P=0.000)。我們的結果表明，在中國東北地區漢族人群中，監測HLA-B*1502是必要的，但不足以產生CBZ/SJS/TEN。結論 該研究結果與這些研究報道來自中國南部、西南部和中部的個體的HLA-B*1502和CBZ-S/TEN之間有很強的相關性的研究結果不一致。

2.2 香港地區

2014年，Wang等[16]通過對16例 CBZ-SJS/TEN和64例卡馬西平耐受者，進行基因檢測。結果顯示，SJS/TEN組的15名受試者攜帶HLA-B*1502，其中12例表現為LTG-SJS，1例表現為PB-SJS，而AED耐受組只有4/64例，HLA-B*1502等位基因的帶率在各組間差異顯著差異(P＜0.001)。HLA-B*1502和CBZ-S/TEN之間有相關性,與Man等[17]研究結論一致。

2.3 臺灣地區

2011年，CHEN等[18]在中國臺灣漢族人群中進行了一項前瞻性基因分型研究，共計篩選2 3個醫院4877例使用CBZ的患者，從受試者外周血中純化的DNA進行了基因型分析，以確定他們是否攜帶了HLA-B*1502等位基因。發現HLA-B*1502陽性者（占總數的7.70%），并建議他們不要服用卡馬西平，并給予替代藥物或建議繼續服用他們的預研藥物；試驗陰性者（92.30%）給予服用卡馬西平。結果 4.3%的受試者發生了輕度的暫時性皮疹，0.1%的受試者出現了更廣泛的皮疹。在接受卡馬西平治療的HLA-B*1502陰性者中，SJS-TEN未出現任何進展。相反，在研究對象中，卡馬西平誘發的SJS-TEN的歷史發生率估計值（0.23%）將轉化為10例左右（P＜0.001）。結論 在這些受試者中，識別攜帶HLA-B*1502等位基因和避免卡馬西平治療的受試者與減少卡馬西平引起的SJS-TEN的發生率密切相關。

2014年，Chonlaphat Sukasem等[19]，通過檢測60 例 CBZSJS/TEN 患者的 HLA-B* 1502 基因，結果 59 例（98.33%）患者的HLA-B* 1502 基因均為 陽性，結論 HLA-B*1502等位基因與CBZ誘導的SJS/TEN有很強的相關性。

根據以上研究報道，中國不同地區人群中HLA-B*1502基因和卡馬西平致皮膚不良反應之間的相關性存在差異。其中東北地區研究報道與來自中國南部、西南部和中部的研究結果差異較大。

3 中國不同地區人群中HLA-B＊1502基因頻率

由于目前關于HLA-B*1502基因頻率的研究多為區域性調查，因此在表1中分別總結了中國部分地區人群中HLA-B*1502基因頻率的研究結果總結于表1。

表1 中國部分地區人群HLA-B＊1502的基因頻率

表2 部分國家人群HLA-B＊1502的基因頻率[14]

經過比較表1和表2可以發現，在不同的國家和不同地區之間HLA-B *1502基因頻率是不同的。從世界范圍來看，印度尼西亞、菲律賓和中國等亞洲地區HLA-B*1502基因頻率較高。從中國范圍來看，廣東、上海、北京，香港等發達地區HLA-B*1502基因頻率較高。

4 HLA-B＊1502等位基因與嚴重皮膚不良反應的藥理機制

卡馬西平所致的嚴重皮膚反應(SJS/TEN)主要的臨床表現為大面積的角質細胞凋亡及表皮下起皰，有研究表明，導致皮膚不良反應的主要毒素分子與粒溶素關系密切[20-21]。由于SJS/TEN在2～3d內即出現嚴重癥狀,是細胞毒性T細胞引發SJS/TEN患者皮膚損害, 而且患者皰液中的T細胞以CD8+ 亞型為主, 說明SJS/TEN的發生主要是CD8+T細胞介導的細胞毒性反應。而藥物分子如卡馬西平及其代謝物為小的化學分子, 自身不足以引起免疫反應, 因此提出了半抗原的假說, 即某種特定的藥物或者其代謝產物作為半抗原與蛋白或多肽共價結合后, 經過細胞處理再呈遞給MHC分子, 從而出現HLA特異性的T細胞激活。另一種假說是p- i設想( 藥物與免疫受體之間的直接藥理作用) , 即藥物可以直接與MHC分子匹配的T細胞受體非共價結合。兩種假設均提示通過特異性MHC分子、T細胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用, 引起皮膚不良反應[22]。

5 利用HLA-B＊1502基因合理使用卡馬西平

從以上研究可以發現，CBZ-SJS/TEN與 HLA-B*1502之間的相關性存在種族和地區差異，在不同的國家和不同地區之間HLA-B *1502基因頻率也是不同的，其中中國漢族人在世界范圍內屬于基因頻率較高人群。如今HLA-B*1502基因雖然被認為是中國漢族人群中CBZ-SJS/ TEN的基因標志物，但由于服用卡馬西平發生嚴重皮膚不良反應的患者較少，且HLA-B*1502基因陽性的患者不一定發生皮膚不良反應，大部分地區尚未對需要服用卡馬西平的患者開展HLA-B*1502等位基因的檢測。但是通過以上研究可以發現，HLA-B*1502陽性的患者服用卡馬西平發生嚴重皮膚不良反應的發生率較高，且致死率也較高，應該引起臨床醫生的重視，建議患者在服用卡馬西平治療之前，進行HLAB*1502等位基因的檢測，從而預防嚴重皮膚不良反應的發生，提高臨床合理用藥。