診斷時(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值作為急性髓系白血病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的分析

史立會(huì)，任杰，隰海靜，牛川，王靜，龐艷彬*

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科，河北 保定； 2.易縣醫(yī)院 內(nèi)科，河北 易縣）

0 引言

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia, AML）是一組腫瘤性造血干細(xì)胞骨髓內(nèi)克隆性增生導(dǎo)致造血功能衰竭的惡性血液病[1]。異基因造血干細(xì)胞移植治療AML成功的關(guān)鍵在于移植物抗白血病反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)，至少說明在AML的發(fā)病過程中有免疫因素的參與[2]。如何檢測AML的免疫狀態(tài)是臨床迫切需要解決的問題。在多種實(shí)體腫瘤和骨髓瘤、淋巴瘤中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（the ratio of neutrophils to lymphocytes，NLR）值增高的患者對治療反應(yīng)較差，是反映患者治療反應(yīng)的重要指標(biāo)[3-5]。因此，本研究分析了NLR對接受常規(guī)化療的初治AML復(fù)發(fā)的影響進(jìn)行分析。

1 患者和方法

病例來源：本研究對2014年1月至2017年12月在河北大學(xué)附屬醫(yī)院血液科進(jìn)行治療的97例AML患者進(jìn)行回顧性分析。NLR為AML診斷時(shí)血常規(guī)外周血中中性粒細(xì)胞的絕對值與淋巴細(xì)胞絕對值的比值。所有AML患者的診斷急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國診療指南2011年版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。剔除標(biāo)準(zhǔn)為合并糖尿病、心臟病或先天性心臟病、慢性肺病、乙型肝炎、感染和固體腫瘤?；颊叩幕€數(shù)據(jù)包括：性別、年齡、診斷時(shí)的外周血細(xì)胞分析、骨髓分析、染色體等。治療方案： AML患者均接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的阿糖胞苷+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的常規(guī)誘導(dǎo)治療方案；急性早幼粒細(xì)胞白血病患者以柔紅霉素、全反式維甲酸+亞砷酸治療直至完全緩解。老年患者則以CAG（G-CSF 3-5mg/Kg d0起，Ara-c 20mg q12h d1-14，Acla 20mg d1-4）方案誘導(dǎo)治療為主。根據(jù)急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國診療指南2011年版[6]進(jìn)行治療后療效評估及維持治療。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)

本研究的主要研究終點(diǎn)是評估診斷時(shí)外周血中的NLR對初治AML復(fù)發(fā)的影響。以診斷時(shí)患者的NLR中位數(shù)為臨界值分為高NLR組（High NLR≥2.39，H-NLR）和L-NLR組（Low NLR＜2.39，L-NLR）。將可能影響患者復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行二分類處理，年齡分為≥60歲組和＜60歲組；AML患者分為M3和非M3組；根據(jù)外周血中白細(xì)胞水平分為高白細(xì)胞組（WBC≥50×109/L）和非高白細(xì)胞組（WBC＜50×109/L）；根據(jù)染色體核型特點(diǎn)分為低?；蛑形：诵徒M和高危核型組。應(yīng)用Pearson χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析H-NLR和L-NLR2組患者的臨床特點(diǎn)，使用SPSS 20.0對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。

3 結(jié)果

97例患者的中位年齡61歲（年齡范圍：19歲-86歲），男性51患者（52.58%）；58例患者（59.79%）年齡≥60歲；根據(jù)FAB分型，68例（70.10%）為非M3患者，29例 M3 (29.90%)患者。69例患者（71.13%）具有良好或中等的預(yù)后核型，經(jīng)常規(guī)誘導(dǎo)治療后共有63例患者（63.92%）實(shí)現(xiàn)完全緩解，隨訪2年后55例患者復(fù)發(fā)（56.70%）。（表1）。

97例患者經(jīng)誘導(dǎo)治療后有62例（63.92%）患者獲得完全緩解，初治AML患者的NLR值范圍為（0.26-12.9），NLR的中位值為2.38。其中H-NLR組有26例（53.06%）獲得完全緩解，而L-NLR組有36例（75.00%）獲得完全緩解，H-NLR組的完全緩解率顯著低于L-NLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（P＜0.05）。緩解后根據(jù)急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國診療指南2011年版維持治療，隨訪2年后，H-NLR組有36例復(fù)發(fā)（73.47%），而L-NLR組有19例復(fù)發(fā)（39.58%），H-NLR組患者的復(fù)發(fā)率顯著高于L-NLR組（P＜0.01） 。H-NLR組與L-NLR組患者在年齡、性別、高白細(xì)胞比例、染色體核型方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義（P＞0.05）。說明，高NLR可能是患者復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素。

表1 患者臨床特點(diǎn)

4 討論

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者中的中性粒細(xì)胞通過利用線粒體脂肪酸的氧化促進(jìn)了活性氧的產(chǎn)生抑制了淋巴細(xì)胞的抗腫瘤功能或通過分泌的趨化因子招募Treg進(jìn)入腫瘤細(xì)胞周圍促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞生長[7]，因此，腫瘤患者中的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值是反映患者免疫抑制狀態(tài)有效指標(biāo)，這在包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的血液腫瘤與其他實(shí)體腫瘤中得證明[3-5]。AML復(fù)發(fā)的因素不僅與白血病細(xì)胞中的分子學(xué)和遺傳學(xué)改變有關(guān)，免疫異?？赡芤苍诩膊∵M(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用[8]。本研究發(fā)現(xiàn)H-NLR組AML患者經(jīng)誘導(dǎo)治療后的完全緩解率顯著低于L-NLR組，而維持治療2年期間患者的復(fù)發(fā)率顯著高于L-NLR組，說明NLR可能是患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Behl等對103例AML患者免疫狀態(tài)分析顯示誘導(dǎo)治療后第2、3、4周等多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上淋巴細(xì)胞均明顯升高(淋巴細(xì)胞≥0.5×109/L)，患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[9]。Chang等[10]對78例移植后的MDS或AML患者移植后的淋巴細(xì)胞分析結(jié)果表明，淋巴細(xì)胞高的患者(淋巴細(xì)胞≥0.3×109/L)復(fù)發(fā)率顯著低于低淋巴細(xì)胞

患者(13.8%vs35.5%)(P=0.049)，患者的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為低淋巴細(xì)胞的患者0.096倍(95%CI:0.011-0.827)，盡管上述患者研究的是治療后AML患者的免疫狀態(tài)對患者復(fù)發(fā)的影響，但結(jié)果均說明患者的免疫抑制狀態(tài)是患者復(fù)發(fā)的高危因素，間接支持了本研究治療前嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)是AML患者復(fù)發(fā)的重要因素。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能是化療藥物抗腫瘤的作用機(jī)制除直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以外，還需要通過凋亡細(xì)胞招募淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境進(jìn)一步清除殘留腫瘤細(xì)胞，而高NLR意味著患者處于嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)不利于聯(lián)合化療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)一步清除殘留的白血病細(xì)胞[9,10]。

總之，本研究結(jié)果說明，H-NLR組AML患者治療后的完全緩解率顯著低于L-NLR組， 2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率顯著高于L-NLR組，說明NLR可能是患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。