牙本質底涂劑的研究進展

田子璐，于改改，王 晗，劉昭影，李 璇，朱 松

牙體缺損是口腔修復常見的疾病，粘接劑是修復過程中必不可少的材料之一，粘接技術、粘接材料的發展推動了微創牙體保存技術的進步，在恢復牙體形態功能的同時最大限度地保存牙體組織。目前，牙釉質粘接劑已能夠獲得良好的粘接持久性，但由于牙本質結構、位置的特殊性，牙本質的粘接還有很大的發展空間[1]。臨床牙本質粘接劑分為酸蝕-沖洗類和自酸蝕類，無論使用哪一類粘接劑，牙本質底涂劑都發揮著重要作用。

酸蝕-沖洗類粘接劑中的底涂劑一般由親水性單體、交聯劑、光固化引發劑以及揮發性溶劑組成，揮發性溶劑能夠攜帶水分揮發，有利于疏水性粘接劑進一步滲透入膠原纖維網中；自酸蝕粘接劑中的底涂劑的主要成分為酸性粘接性單體、揮發性溶劑以及光敏引發劑，此類底涂劑具有一定的酸性以及親水性，能夠溶解玷污層，并使玷污層下的牙本質脫礦[2-3]。總之，底涂劑的使用有利于粘接劑與牙本質形成緊密粘接。因此，本文對近年牙本質底涂劑的研究進展進行綜述。

1 提高粘接強度

1.1 底涂劑溶劑組成對粘接強度的影響

水和乙醇是常用的底涂劑溶劑。水能夠使酸性單體離子化、引發牙體硬組織脫礦，當底涂劑中含水量增高時，酸性單體的電離率增高、酸蝕性增強；乙醇既能溶解親水單體也能溶解疏水單體，并且可以通過揮發帶走多余水分。當二者之間的比例發生改變時，自酸蝕粘接劑的粘接效果受到影響。當溶劑中乙醇與水含量不同時(分別為僅含乙醇、質量分數之比為7∶1、3∶1和1∶1，以及僅含水)，各組混合層形成的樹脂突形態、粘接強度、粘接失效的模式均不相同。掃描電鏡觀察發現，后4組混合層內形成的樹脂突呈錐形或圓柱形，而僅含乙醇組形成的樹脂突形態不規則[4]。另外，含水量較高的實驗組在6個月內的粘接強度較高；但由于含水量增加，乙醇與水形成的混合物蒸汽壓降低[5]，導致部分水分殘留，加速混合層水解[6]，因此在12個月后各組粘接強度之間沒有顯著差異[7],說明乙醇與水的比例在一定時間內影響粘接強度,但對結合模式不產生影響。

1.2 底涂劑組成成分對粘接強度的影響

自酸蝕粘接中底涂劑中的酸性粘接單體可與羥基磷灰石(Hydroxyapatite, HAp)發生化學反應改善底涂劑與牙體硬組織的粘接強度。因此，具有代表性的酸性粘接單體10-甲基丙烯酰氧基磷酸二氫鈣(10-methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate,MDP)得到廣泛應用。在“一步法”自酸蝕粘接中MDP與HAp通過穩定的化學鍵結合,形成有機-無機納米結構，納米層的厚度隨著底涂劑中MDP濃度的升高而增加。此納米結構能夠顯著提高拉伸粘接強度(tensile bond strength, TBS)、粘接耐久性，并具有達到改善修復體的邊緣密合性以及防止混合層降解的作用[8-9]。

但是當MDP被加入含有2-羥乙基甲基丙烯酸乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate, HEMA)的“一步法”自酸蝕粘接中時，所形成的納米結構明顯變薄甚至消失。HEMA是一種可以提高粘接劑潤濕性、增強基質滲透性、防止粘接劑相分離的極性單體[10]。含有8% HEMA加入MDP底涂劑中作用于HAp后，無論采用X-ray或核磁共振檢測，在HAp表面都未能發現納米層的存在，即同時含有HEMA、MDP 的“一步法”自酸蝕粘接劑在樹脂-牙本質之間很難形成納米層[11-12]。因此，在樹脂-牙本質之間形成穩定的納米層的前提下如何保證底涂劑的潤濕性仍需進一步研究。

在MDP底涂劑加入無定型磷酸鈣納米粒子(amorphous calcium phosphate,ACP)后，二者間可發揮協同作用，增強牙本質粘接強度。ACP與MDP在乙醇溶液中以Ca∶MDP物質的量的比為0.12∶1相互作用時，ACP納米顆粒逐漸形成串珠狀、樹枝狀結構最終形成間距恒定的排列緊密的納米網狀結構，即形成ACP-MDP懸浮液。經此懸浮液處理后的牙本質表面覆蓋了一層性質穩定、與牙本質彈性模量相似的ACP-MDP復合物。復合物與牙本質之間形成穩定的化學鍵，明顯提高了牙本質微拉伸粘接強度(micro-tesnisl bond strengths, MTBS)。另外，對于牙釉質而言，經MDP溶液處理后粘接強度明顯提高是因為其表面玷污層被溶解，形成可被沖洗掉的水溶性鈣鹽[13]。對于牙本質，單純用MDP溶液對其表面進行處理只能形成非水溶性鈣鹽，不能徹底除去玷污層。而用ACP-MDP懸浮液處理過的牙本質表面能夠形成水溶性鈣鹽、溶解玷污層，提高粘接劑與牙本質的結合強度。同時，實驗證明自酸蝕的酸蝕劑對ACP-MDP無影響[14]。因此，使用ACP-MDP懸浮液對牙本質表面進行處理可提高修復體的粘接強度，提高修復體性能。

對于氧化鋯而言，采用含有MDP的底涂劑作用于牙本質表面后粘接強度、耐久性并不理想。近年由于氧化鋯具有穩定的化學性質、良好的生物相容性、適宜的撓曲強度等優點，其被廣泛應用于口腔修復領域[15]。但氧化鋯不含二氧化硅相，因此氫氟酸的酸蝕效果不佳。人們希望應用底涂劑以提高其粘接強度，Panavia F是目前常用的牙本質粘接劑之一，其中的底涂劑、粘接劑中都含有MDP，這導致MDP過飽和，反而不利于MDP與HAp之間形成化學鍵，并且使Panavia F粘稠度過高、潤濕性降低，從而導致粘接強度降低、粘接失敗率增高[16-17]。

1.3 控制唾液污染對粘接強度的影響

若牙本質在使用底涂劑前后受到唾液污染，其粘接強度會顯著降低。因此，控制唾液等污染成為臨床所面臨的挑戰之一[18]。隨著橡皮障的應用，牙本質受到污染的情況有所改善，但對于兒童、殘疾患者等仍需要采取進一步措施解決這一問題。研究發現，利用水不敏感底涂劑(moisture-insensitive primers, MIPS)的耐水性可有效解決這一問題。由于MIPS包括雙酚A二縮水甘油醚二甲基丙烯酸酯和由衣康酸和丙烯酸形成的共聚物，并且溶于乙醇等親水性的溶液，因此MIPS具有極強的耐水性。當在唾液污染的牙本質或底涂劑表面使用MIPS再處理后，該牙本質的粘接強度與不受唾液污染的牙本質基本相當，進而避免進行重新酸蝕的過程，簡化了臨床操作過程[19-20]。

2 提高粘接耐久性

2.1 抗菌作用

齲病是導致牙體缺損的重要病因之一，因齲壞而致牙體缺損的患牙在修復過程中需要去除相應的齲壞組織，但近年順應微創理念的發展，受齲壞影響的周圍牙體組織應盡量保留[21]，這也導致許多細菌殘留在剩余牙體組織中。抗菌材料得到了進一步的發展，而具有抗菌作用的底涂劑能夠大幅度減少甚至消除殘留細菌，因此日益受到重視。

具有良好生物相容性的季銨鹽，單體銀(Ag)作為抗菌劑在口腔材料中廣泛應用。當帶正電荷的季銨鹽與帶負電荷的細菌細胞膜表面相接觸時，細胞膜電平衡受到干擾，細菌在內外滲透壓作用下破裂死亡[22]。Ag具有良好的生物相容性，當其存在于生物體內時，Ag+可以緩釋的形式逐步釋放，與細菌DNA復制相關的酶結合，影響DNA復制，進而達到長期抗菌的作用[23]。二者加入底涂劑中能夠賦予底涂劑強大的抗菌能力。有實驗將含季銨鹽二甲基丙烯酸酯(quaternary ammonium dimethacrylate, QADM)、納米銀(nanoparticles of silver, NAg)以及QADM+NAg底涂劑作用于浸泡過變形鏈球菌的牙本質塊以評價各組底涂劑抗菌能力。經提取剩余細菌并觀察集落形成單位后發現，三組底涂劑都有抑菌的能力，其中QADM+NAg抑菌效果最好，QADM與NAg之間存在協同作用，并且當NAg含量提高時，單組分、雙組分底涂劑抑菌效果都相應提高，證實NAg的抑菌能力與其濃度呈正相關。另外通過掃描電鏡觀察發現，三組底涂劑在牙本質表面都可形成形態良好的混合層，即QADM+Nag有利于底涂劑與牙本質的結合。同時研究發現在一段時間內光固化后的QADM+NAg底涂劑對殘留細菌以及因微滲漏入侵的細菌仍然具有持續的抗菌作用，因此含雙組份的底涂劑既發揮了窩洞消毒劑的作用，又發揮了維持抗菌效果的作用[24-25]。

在底涂劑中加入另外一種季銨鹽——甲基丙烯酸二甲氨基異丙酯(dimethylaminododecyl methacrylate, DMAADM)同樣也能提高底涂劑的抑菌作用。相對于QADM而言，DMAADM抗菌效果更加明顯，并且殺菌能力隨著DMAADM濃度的增加明顯提高。研究表明只有在碳鏈足夠長的情況下，季銨鹽才可以發揮殺菌作用，并且殺菌效果隨著碳鏈的長度增加而增加，DMAADM碳鏈長度較QADM更長，因此DMAADM殺菌效果更明顯[26]。因此，在底涂劑中引入季銨鹽有利于提高底涂劑的殺菌作用、防止繼發齲的形成，進而提高粘接修復體的耐久性。

2.2 抑制基質金屬蛋白酶的活性

牙本質粘接的耐久性與粘接界面混合層的結構密切相關，結構致密的混合層在口腔環境中不易發生降解、破壞[27]。部分膠原纖維由于脫礦和去纖維化而暴露膠原基質，同時因齲壞造成的酸性環境以及底涂劑、粘接劑中的酸性成分會激活牙本質中固有的基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)[28]。在MMP的長期作用下，暴露的膠原纖維降解，混合層被破壞，進而影響粘接劑與牙齒之間的結合強度，降低粘接的耐久性[29]。因此，研究者嘗試在底涂劑中加入MMP抑制劑巴馬司他以避免激活MMP。實驗發現，含有巴馬司他的底涂劑可明顯抑制MMP活性，并且在混合層中樹脂突的數量明顯增加。這是由于巴馬司他與MMP存在競爭性結合位點，MMP被不可逆的抑制，使底涂劑與膠原纖維緊密結合的同時，增強底涂劑的潤濕性；與此同時，暴露的膠原基質受到保護，有利于粘接劑充分接觸膠原基質，提高粘接強度和粘接耐久性[30]。另一種MMP抑制劑唑來膦酸鹽也可與MMP以及半胱氨酸組織蛋白酶產生化學結合[31]，進而對MMP產生抑制作用。另外，在不影響MTBS的前提下，底涂劑中的唑來膦酸鹽可與管狀牙本質中的礦物質結合并堵塞牙本質小管，進而降低納米滲漏的情況[32]，進一步提高粘接耐久性。

綜上所述，牙本質底涂劑在提高牙本質粘接性能方面具有重要作用，如提高粘接劑對牙本質的粘接作用；具有抑菌作用，降低了修復后繼發齲產生的可能性；當牙本質底涂劑中加入MMP抑制劑后，減少混合層的降解，有利于提高粘接劑的耐久性。所以擁有多種功效的底涂劑成為目前的研究方向。但底涂劑中多種成分共同存在，會相互影響各自發揮的作用[32]，并且在臨床操作中同時應用的其他制劑也可能影響自酸蝕底涂劑提高粘接強度[33]。另外，伴隨著牙本質脫礦，自酸蝕底涂劑中的酸性單體逐漸滲入并存留在牙本質內部持續發揮作用，甚至刺激牙髓導致牙髓暫時炎性改變[34-35]。同時，底涂劑中某些成分會滲入牙髓腔內，與牙髓干細胞接觸后抑制細胞生長，甚至發生細胞凋亡[36]。因此還需對底涂劑的影響進行更加深入的研究，在簡化臨床操作的同時，平衡各成分之間影響，降低對外界因素的敏感性，使底涂劑最大限度提高粘接質量的長期穩定性。隨著未來相關研究的不斷深入，會有功能更多、效能更優、操作更簡便的底涂劑被應用于臨床，發揮更大的作用。