辛伐他汀對膿毒癥患者降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白及預(yù)后的影響

毛宜虎， 曹同瓦， 肖光榮， 方樹青， 李梅輕， 徐 云， 沈佳燕

膿毒癥是一種由感染引起機體反應(yīng)失調(diào)而威脅生命的臟器功能障礙綜合征，可以由細菌或其他病原體引起宿主內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致嚴重的后果[1]。膿毒癥和膿毒性休克是ICU中主要死亡原因，死亡率超過30%[2]。膿毒癥的發(fā)病機制極為復(fù)雜，目前的治療措施無法針對發(fā)病機制治療，不能增加治療效果及改善患者預(yù)后[3]。

他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）是臨床上常用的降血脂藥物，具有抗炎、改善內(nèi)皮細胞功能、調(diào)節(jié)細胞免疫功能、增加一氧化氮（NO）的生物活性及減少氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用[4-6]。近年來研究表明在膿毒癥患者中使用他汀類藥物，可以降低患者的病死率，但也有不同結(jié)果的報道，值得進一步研究[7-9]。

本研究擬通過前瞻性隨機對照的臨床試驗，使用辛伐他汀干預(yù)膿毒癥患者，觀察干預(yù)組和對照組患者血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）等動態(tài)變化，以及辛伐他汀對患者死亡率的影響。

1 材料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

以2013年10月－2016年12月ICU收治的患者為研究對象。證實或懷疑新發(fā)感染，且出現(xiàn)以下項目中任意2項或2項以上為入選標(biāo)準(zhǔn)：①白細胞計數(shù)（WBC）＞12×109/L 或＜4×109/L；②體溫 ＞38.3 ℃或＜36.0 ℃；③心率＞90次/min；④呼吸頻率＞20 次/min或二氧化碳分壓＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 入院3 d辛伐他汀藥物尚未達穩(wěn)態(tài)血濃度即死亡者；② 存在肝功能異常及橫紋肌溶解；③ 使用糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑或免疫增強劑；④ 不能胃腸道給藥。剔除自動出院或放棄治療者，不愿意簽署知情同意書者。

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療均獲得患者或家屬的知情同 意。

1.2 觀察指標(biāo)

入選的患者采用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)治療組（對照組）和辛伐他汀治療組（40 mg/d）（干預(yù)組）。測定患者入院后1、2、3、5、7、10 d體溫，監(jiān)測血WBC、PCT、CRP水平等，結(jié)合急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評分以及序貫器官衰竭評分（SOFA），記錄患者臨床事件的發(fā)生情況、總住院天數(shù)、抗生素使用情況以及28 d的生存死亡情況；在用藥第10天隨訪患者的肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和肌紅蛋白（Myo），以評估辛伐他汀對相關(guān)臟器功能的影 響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用 SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用方差分析或t檢驗，重復(fù)測量數(shù)據(jù)用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗或 Fisher確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)招募患者，最終82例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，按照隨機數(shù)字表法分為辛伐他汀干預(yù)組和對照組，其中干預(yù)組42例，對照組40例；兩組患者年齡、性別、APACHEⅡ評分、入院最高體溫、合并心力衰竭、腎功能等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者檢測指標(biāo)變化

2.2.1 兩組PCT比較 兩組患者按照病情進行常規(guī)治療，干預(yù)組給予辛伐他汀40 mg/d，兩組患者的PCT從第3天開始都有明顯的下降，第5、7、10天干預(yù)組的PCT值顯著低于對照組，第5天為（4.76±1.58）μg/L對（8.62±2.92） μg/ L，P=0.0 3 8；第7 天為（1.3 5±0.3 6）μ g/L 對（2.7 9±0.9 8）μ g/L，P=0.0 1 7；第1 0 天為（0.45±0.07）μg/L對（1.61±0.48） μg/L，P＜0.001。見圖1。

2.2.2 兩組CRP比較 干預(yù)組和對照組患者的CRP從第3天開始都有明顯的下降，第3、5、7、10、14天干預(yù)組的CRP值顯著低于對照組，第3天為（81.95±7.63）mg/L對（123.17±12.29） mg/ L，P=0.003；第5天為（45.12±4.17）mg/L對（67.93±7.15）mg/L，P=0.006；第7天為（21.73±2.55）mg/L對（34.72±4.81） mg/ L，P=0.007；第10天為（12.16±1.39）mg/L對（24.27±5.80）mg/L，P=0.004；第14天為（8.30±0.81）mg/L對（15.39±4.18）mg/L，P=0.005。見圖2。

2.2.3 兩組血WBC比較 干預(yù)組和對照組患者的血WBC從第2天開始都有下降，從第5天開始血WBC處于穩(wěn)定狀態(tài)，第3、5、7、14天干預(yù)組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，第3天為（10.29±0.98）×109/L對（10.20±1.04）× 109/ L，P=0.947；第5天為（8.18±0.65）×109/ L對（8.01±0.69）×109/L，P=0.854；第7天為（8.21±0.65）×109/L對（8.00±0.69）×109/ L，P=0.827；第14天為（7.81±0.48）×109/L對（7.76±0.50）×109/L，P=0.947。見圖3。

2.2.4 兩組PLT比較 干預(yù)組和對照組患者的PLT在治療后第5、7天都有明顯的上升，但干預(yù)組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，第5天為（156.17±10.62）×109/ L對（148.08±9.79）× 109/L，P=0.578；第7天為（200.45±13.37）× 109/ L對（193.08±13.39）×109/L，P=0.698。見圖 4。

表1 辛伐他汀干預(yù)組和對照組患者治療前的一般情況Table 1 Demographic data of patients before treatment in simvastatin intervention group and conventional treatment group

圖1 兩組患者PCT 比較Figure 1 Change of procalcitonin over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

圖2 兩組患者CRP 比較Figure 2 Change of C-reactive protein over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

圖3 兩組患者血WBC 比較Figure 3 Change of white blood cell count over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

圖4 兩組患者PLT 比較Figure 4 Change of platelet over time in simvastatin intervention group versus conventional treatment group

2.3 患者病死率比較

在剔除入院3 d辛伐他汀藥物尚未達穩(wěn)態(tài)血藥濃度即死亡病例后，兩組各有1例死亡，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，全因死亡率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.456）。

2.4 第10天兩組患者ALT和Myo比較

在用藥第10天隨訪患者的ALT和Myo評估辛伐他汀對臟器功能的影響，對照組和干預(yù)組的指標(biāo)基本正常，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表 2。

表2 兩組患者第10 天ALT 和Myo 比較Table 2 Comparison of alanine aminotransferase and myoglobin on Day 10 of treatment between groups

3 討論

辛伐他汀作為臨床廣泛使用的降脂藥物，有較好的安全性[11]。動物實驗表明辛伐他汀具有抗炎作用[12]，并能影響膿毒癥大鼠線粒體功能[13-14]，可能具有神經(jīng)保護作用[15]。辛伐他汀還可以通過抑制細胞TLR4 / NF-κB信號通路、IL-6等炎性因子表達來影響膿毒癥中的炎癥反應(yīng)[16-17]。邵換璋等[18]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者中，辛伐他汀組外周血TLR4表達水平隨治療時間延長呈下降趨勢，在入院第10天起即與對照組出現(xiàn)顯著差異，并持續(xù)至第15 d。對于膿毒癥患者中的炎性因子表達，辛伐他汀組患者血漿IL-6水平較對照組顯著降低，且隨著治療時間延長有下降趨勢[19]。

目前PCT可以作為診斷膿毒癥的標(biāo)志物并指導(dǎo)臨床中抗生素的使用，血PCT水平與膿毒癥的嚴重程度以及預(yù)后密切相關(guān)[20-21]。CRP是一種急性相蛋白質(zhì)，正常人血清含量低于10 mg/L，在膿毒癥等情況下，CRP在4～6 h后可迅速升高，隨著病情的好轉(zhuǎn)，又會迅速下降至正常[22-23]。他汀類藥物還能降低血CRP水平，并減少并發(fā)全身性炎癥的風(fēng)險[24]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的炎癥指標(biāo)如PCT、CRP在第3天開始都出現(xiàn)明顯的下降，干預(yù)組患者下降的幅度較對照組更大，具有顯著差異；但WBC的降低兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明辛伐他汀可以通過影響相關(guān)受體、炎性因子的表達來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

辛伐他汀能改善膿毒癥大鼠的存活率，降低膿毒癥患者的病死率。Morel等[13]發(fā)現(xiàn)使用辛伐他汀預(yù)處理的膿毒癥大鼠72 h存活率（43.7%）較膿毒癥之后使用辛伐他汀組存活率（12.5%）或?qū)φ战M存活率（25%）有顯著的提高，并能顯著改善大鼠的肝臟及腎臟功能紊亂。Al Harbi等[25]發(fā)現(xiàn)ICU患者接受他汀類藥物治療能顯著降低住院病死率；特別在＞58歲、APACHE Ⅱ評分＞22分、糖尿病、使用血管活性藥物、嚴重膿毒癥以及肌酐≤100 μmol/L的患者中，使用他汀類藥物比未使用的患者顯著降低住院死亡率；并且使用辛伐他汀較阿托伐他汀獲益較大。Kruger等[26]對438例患者進行回顧性調(diào)查，他汀類藥物治療對菌血癥患者有益；他汀治療組與對照組相比28 d總死亡率（10.6%對23.1%，P=0.022 ）和由菌血癥所致的死亡率（6.1%對18.3%，P=0.014）顯著下降。一項系統(tǒng)評價研究了他汀類藥物對感染和/或敗血癥患者死亡率的影響，顯示與安慰劑相比，他汀類藥物治療對膿毒癥和/或其他各種感染患者具有保護作用，能顯著降低患者的病死率[27]。本研究表明在病死率方面，由于事先排除了3 d內(nèi)死亡的患者，后續(xù)的治療效果較好，兩組全因死亡率無顯著差異。今后擬優(yōu)化相關(guān)的實驗方案及擴大樣本量做進一步研究。

在對辛伐他汀藥物不良反應(yīng)及安全性的評價，有研究檢測辛伐他汀治療組患者血ALT和肌酸激酶水平，結(jié)果表明無明顯的藥物不良反應(yīng)[17-18]。本研究隨訪了患者ALT和Myo，兩組無顯著差異，使用辛伐他汀的藥物安全性也值得進一步的隨訪研究。

在膿毒癥患者中使用辛伐他汀（40 mg/d）進行干預(yù)，辛伐他汀組較對照組患者的PCT、CRP等炎癥指標(biāo)顯著降低，辛伐他汀明顯改善患者炎癥狀態(tài)，兩組全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。希望本研究結(jié)果對臨床干預(yù)膿毒癥提供新思路并進行深入的研 究。