286例無精子癥病因分析及130例輔助生殖結(jié)局

陳從良，趙永平

(1.北京家圓醫(yī)院，北京 100034；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100035)

在男性不育患者中，無精子癥占比約15%～20%，是男性不育中最嚴(yán)重的疾病[1]，分為梗阻性和非梗阻性無精子癥，病因較復(fù)雜，治療比較困難。梗阻性無精子癥患者，從睪丸或者附睪能取到精子者，可行ICSI；而對(duì)于那些不可逆性的無精子癥患者，若接受贈(zèng)精，則可行贈(zèng)精人工授精或贈(zèng)精I(xiàn)VF(IVF-D)。現(xiàn)將近年來在北京家圓醫(yī)院就診的無精子癥患者的病因進(jìn)行回顧性分析，并對(duì)其治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行歸納總結(jié)，以期更好地提高無精子癥的診斷水平、判斷預(yù)后以及選擇個(gè)性化的治療方案。

一、資料和方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2015年1月至2017年10月在北京家圓醫(yī)院就診的無精子癥患者(均進(jìn)行了2～3次常規(guī)精液化驗(yàn)并離心沉淀后顯微鏡下檢查均未找到精子)共286例(排除不射精及逆行射精患者)，分析其病因；其中130例選擇在我院行輔助生殖技術(shù)(ART)助孕，根據(jù)睪丸或附睪獲精情況分為夫精I(xiàn)CSI組(56例)和贈(zèng)精I(xiàn)VF組(74例)，進(jìn)行妊娠結(jié)局的歸納總結(jié)。

2.診療回顧：根據(jù)WHO《男性不育標(biāo)準(zhǔn)化檢查與診療手冊(cè)》[2]的方法和要求，所有的患者都進(jìn)行了病史采集、體格檢查及重要指標(biāo)的檢測(cè)。

主要檢查項(xiàng)目：(1)精液常規(guī)檢查：2～3次常規(guī)精液化驗(yàn)并離心沉淀后顯微鏡下檢查均未找到精子；(2)生殖系統(tǒng)B超：所有病例經(jīng)陰囊B超檢查睪丸、附睪、精索靜脈及輸精管陰囊段，懷疑有輸精管遠(yuǎn)端、射精管梗阻或者前列腺、精囊腺疾患的患者加做直腸B超；(3)內(nèi)分泌檢測(cè)：主要檢測(cè)FSH、LH、泌乳素(PRL)、睪酮(T)，鑒別高促性還是低促性腺素性腺功能減退及高泌乳血癥等內(nèi)分泌疾病；(4)精漿生化檢查：精漿果糖、精漿酸性磷酸酶、精漿鋅、精漿中性α-葡糖苷酶，定量評(píng)估附睪、精囊腺、前列腺的分泌功能，由此判斷哪個(gè)部位可能存在梗阻；(5)染色體核型分析：分析染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)有無異常，如染色體斷裂、缺失、倒位、易位等；(6)Y染色體微缺失：分析AZFa、AZFb、AZFc、AZFd片段缺失；(7)附睪穿刺及睪丸活檢：梗阻性無精子癥患者均行附睪穿刺取精，對(duì)于附睪穿刺未找到精子的或者非梗阻性無精子癥患者行睪丸穿刺或顯微取精，對(duì)其病理檢查結(jié)果進(jìn)行分析。

ART治療選擇：286例患者中156例在門診檢查后放棄治療或去外院行贈(zèng)精人工授精(我院不開展贈(zèng)精人工授精技術(shù)，未能跟蹤隨訪，故本研究不做報(bào)道)。其余130例選擇在我院行ART，其中56例行夫精I(xiàn)CSI(男方附睪或睪丸中可以找到活動(dòng)精子，女方無ICSI禁忌癥)；74例行贈(zèng)精I(xiàn)VF(男方為不可逆的無精子癥，女方輸卵管阻塞或3次贈(zèng)精人工授精失敗)。

3.觀察指標(biāo)：病因構(gòu)成；輔助生殖結(jié)局。

二、結(jié)果

1.患者一般資料：共納入了確診為無精子癥的患者286例。年齡20～67歲，平均年齡33.8歲，不育年限1～17年，平均不育年限5.5年。

2.病因分類：286例無精子癥患者按輸精管是否梗阻分為梗阻性無精子癥(OA)和非梗阻性無精子癥(NOA)。

OA 126例(44.06%)。其中，各種炎癥引起輸精管阻塞93例(32.52%)占比最高，其次是輸精管缺如15例(5.24%)，附睪結(jié)核、輸精管結(jié)扎復(fù)通失敗各9例(各占3.15%)(表1)。

NOA 160例(55.94%)。先天性異常為主要致病因素，尤以克氏綜合征48例(16.78%)最常見；Y染色體微缺失12例(4.2%)，其中AZFa缺失1例、AZFa+b缺失3例、AZFc缺失5例、AZFc+d缺失3例；隱睪18例(6.28%)。內(nèi)分泌因素中低促性腺素性腺功能減退6例(2.1%)、垂體瘤3例(1.05%)。繼發(fā)性睪丸損傷中腮腺炎致睪丸炎及唯支持細(xì)胞綜合征各15例(各占5.24%)，腎移植服抗排斥藥物致睪丸萎縮及腫瘤化療后各3例(各1.05%)。精索靜脈曲張6例(2.1%)、精原細(xì)胞瘤1例(0.35%)、特發(fā)性無精子癥30例(10.5%)(表1)。

3.獲精情況及ART治療：從睪丸獲取精子29例：克氏綜合征12例、AZFc缺失5例、AZFc+d缺失3例、輸精管缺如6例、特發(fā)性無精子癥3例；從附睪中獲取精子27例：附睪結(jié)核3例、輸精管結(jié)扎復(fù)通失敗3例、各種炎癥引起輸精管阻塞21例。

286例患者中有130例符合夫精I(xiàn)CSI或贈(zèng)精I(xiàn)VF指征。從睪丸或附睪獲得精子的56例患者行夫精I(xiàn)CSI。 贈(zèng)精I(xiàn)VF 74例，其中行睪丸活檢未找到精子57例：克氏綜合征26例、腮腺炎致睪丸炎8例、特發(fā)性無精子癥10例、唯支持細(xì)胞綜合征10例、垂體瘤3例；睪丸萎縮或過小未行睪丸活檢17例：AZFa缺失1例、AZFa+b缺失3例、低促性腺素性腺功能減退6例、腎移植服抗排斥藥物致睪丸萎縮3例、腫瘤化療后3例、精原細(xì)胞瘤1例。

夫精I(xiàn)CSI和贈(zèng)精I(xiàn)VF兩種方式治療無精子癥均獲得相對(duì)滿意的妊娠結(jié)局：夫精I(xiàn)CSI的臨床妊娠率為42.9%，贈(zèng)精I(xiàn)VF的臨床妊娠率為57.9%(表2)。

表1 286例無精子癥病因分類結(jié)果

表2 贈(zèng)精I(xiàn)VF和夫精I(xiàn)CSI治療轉(zhuǎn)歸[n(%)]

三、討論

無精子癥按輸精管是否阻塞分為OA和NOA兩大類。有研究表明：OA約占無精子癥的40%[3]，本研究統(tǒng)計(jì)OA占無精子癥的44.06%。OA患者大多數(shù)能通過睪丸、附睪穿刺獲得精子行ICSI；而NOA患者有些可以從睪丸中獲取精子行ICSI，大多數(shù)不能從睪丸中獲得精子而只能接受贈(zèng)精助育。

OA是指由于輸精管道梗阻而導(dǎo)致精液中沒有精子的情況[4]，病因主要包括輸精管道的炎癥、結(jié)核、輸精管缺如、輸精管結(jié)扎等。本研究中附睪結(jié)核9例，其他炎癥引起輸精管梗阻93例，在OA中占據(jù)比例最高(占32.52%)。

輸精管結(jié)扎復(fù)通失敗 9例。因計(jì)劃生育結(jié)扎輸精管，放開二胎后需復(fù)通輸精管的不在少數(shù)，復(fù)通失敗后，可選擇睪丸或者附睪取精行ICSI。本研究中9例患者附睪穿刺均有活動(dòng)精子，有6例因女方年齡太大，失去了輔助助孕的機(jī)會(huì)。

輸精管缺如是OA及男性不育的一個(gè)重要原因，其病因仍未完全闡明，與胚胎期中腎管分化不良和囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)物(CFTR)基因突變有關(guān)，常伴有精囊缺如或纖維化，也有同時(shí)合并附睪發(fā)育不全或射精管缺如。本文中15例均為雙側(cè)輸精管缺如，睪丸穿刺均能找到活動(dòng)精子。輸精管缺如不能手術(shù)重建，在以前是絕對(duì)的不育，隨著ART的發(fā)展，經(jīng)睪丸穿刺取精行ICSI給患者帶來生育的希望[5]。

160例NOA中先天性78例，其中染色體異常60例，包括克氏綜合征和Y染色體微缺失。克氏綜合征48 例，占16.78%，核型為47，XXY，是由于精子或卵子在減數(shù)分裂時(shí)X染色體不分離所致，也可能是由于受精卵有絲分裂時(shí)X染色體的不分離所致[6]，臨床表現(xiàn)為小睪丸、小陰莖、第二性征不發(fā)育，乳房女性化；FSH、LH升高，T降低。部分患者睪丸可能存在局部生精功能，但傳統(tǒng)的睪丸切開難以找到相對(duì)飽滿的曲細(xì)精管。隨著顯微技術(shù)的發(fā)展，在顯微鏡下行睪丸切開找相對(duì)較好的曲細(xì)精管劃碎后獲得精子的概率大大提高。本研究中48例克氏綜合征患者有12例(25%)通過顯微取精取到精子，與一些文獻(xiàn)報(bào)道有一些差距。Emre Bakircioglu等[7]的研究結(jié)果提示，在74例克氏綜合征患者中，56.7%的患者通過顯微取精找到精子。所以，對(duì)于克氏綜合征的患者，睪丸只要不小于1 ml，首選顯微取精術(shù)。Y染色體分四個(gè)區(qū)域，即AZFa、AZFb、AZFc、AZFd。其中AZFc缺失最常見(60%)，而最嚴(yán)重的為AZFa大片段缺失，常呈現(xiàn)嚴(yán)重的表型，病理表現(xiàn)為Sertoli細(xì)胞綜合征I型(無精原細(xì)胞出現(xiàn))[8]，故AZFa缺失的患者均無精子生成，則沒必要顯微取精，直接選擇贈(zèng)精助育。本研究中AZFa缺失1例、AZFa+b缺失3例，通過睪丸活檢均未見精原細(xì)胞及精子，因女方輸卵管不通在我院行贈(zèng)精I(xiàn)VF成功受孕。而AZFc和AZFd缺失的患者睪丸可能存在局灶性的生精功能，隨著顯微取精技術(shù)的成熟，找到精子再行ICSI可解決部分這類患者的生育問題。本研究中AZFc缺失5例及AZFc+d缺失3例，顯微取精找到精子行ICSI助育，其中AZFc缺失患者懷孕2例，AZFc+d缺失懷孕1例。

隱睪18例，根據(jù)患者病史、體查及結(jié)合生殖B超即可診斷。隱睪最佳手術(shù)時(shí)期是在2歲前，2歲前手術(shù)治療大部分可以治愈，成年后有約87%患者有正常生育能力；3～4歲手術(shù)者，正常生育力僅有57.1%[6]。由于多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)太晚而錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，即使再手術(shù)治療也難以逆轉(zhuǎn)睪丸的生精功能。

本研究中低促性腺激素性腺功能減退致無精子癥6例均選擇了贈(zèng)精I(xiàn)VF。其中有1例伴有嗅覺障礙，系典型的Kallmann氏綜合征，表現(xiàn)為小睪丸、小陰莖，無陰毛、胡須等男性特征。早診斷、盡早給予性激素替代治療，可望使患者恢復(fù)性腺功能甚至是恢復(fù)生育力[9]。Lieblich等[10]研究表明，用性腺激素治療后大多數(shù)患者睪丸生精細(xì)胞和Leydig細(xì)胞增多，F(xiàn)SH、LH、睪酮升高，精子生成增多。但因需要長時(shí)間肌注HCG和HMG，有些患者依從性不好而放棄治療。本研究中的6例患者因未能堅(jiān)持治療，且睪丸<1 ml，無睪丸活檢的意義，行贈(zèng)精I(xiàn)VF成功受孕。

繼發(fā)性睪丸損傷36例，腮腺炎并發(fā)睪丸炎及繼發(fā)唯支持細(xì)胞綜合征各15例(各占5.24%)。腮腺炎并發(fā)睪丸炎在青春期后期較多見，導(dǎo)致睪丸生精功能受到破壞，病毒主要侵犯曲細(xì)精管和間質(zhì)，引起曲細(xì)精管變性，生精細(xì)胞缺乏，10%～30%的患者可雙側(cè)同時(shí)受累導(dǎo)致無精子[11]，但有部分患者的睪丸仍殘留一些生精細(xì)胞產(chǎn)生成熟的精子，由于輸精管道變性纖維化堵塞而不能排出[12]。隨著ART的成熟，腮腺炎導(dǎo)致的無精子癥的治療成為可能[13]，本研究中有8例因睪丸穿刺未找到精子在我院行贈(zèng)精I(xiàn)VF，成功受孕4例。繼發(fā)性唯支持細(xì)胞綜合征常因睪丸炎癥、精索靜脈曲張等因素導(dǎo)致生精細(xì)胞減少或缺如，本研究中15例行睪丸穿刺活檢僅見支持細(xì)胞，未見生精細(xì)胞。其中10例在我中心行贈(zèng)精I(xiàn)VF，6例成功受孕。本研究中腎移植服用抗排斥藥物及腫瘤放、化療后致無精子癥各3例(各占1.05%)，放、化療及一些抗排斥藥對(duì)生精細(xì)胞的損傷是巨大的，患者往往完全喪失生精功能，甚至睪丸逐漸萎縮，不可逆；因此治療前醫(yī)生應(yīng)告知患者有精子冷凍保存的選擇，醫(yī)生和患者加強(qiáng)生育保存意識(shí)尤為重要。本研究中的6例患者睪丸已萎縮，在我院贈(zèng)精I(xiàn)VF，3例受孕。

特發(fā)性無精子癥30例，內(nèi)分泌、染色體均正常，睪丸發(fā)育正常，無睪丸、附睪炎，無輸精管阻塞，排除其他各種導(dǎo)致無精子的因素，因發(fā)生原因不明，目前治療困難，常需贈(zèng)精助孕。也有少數(shù)特發(fā)性無精子癥患者通過睪丸活檢找到精子，本研究中有3例睪丸大小分別為5 ml、6 ml和8 ml的患者睪丸抽吸和活檢找到精子，通過ICSI配偶成功懷孕。

治療無精子癥的方法包括藥物治療、手術(shù)治療、ART。藥物治療和手術(shù)治療效果有限，絕大多數(shù)患者最終還是得借助ART來達(dá)到生育的目的，睪丸或附睪中能獲得精子者盡量選擇夫精I(xiàn)CSI，而對(duì)于各種治療均無效且睪丸、附睪中不能獲得精子者可行贈(zèng)精人工授精(因我院無實(shí)施該技術(shù)的資質(zhì)，故不贅述)或贈(zèng)精I(xiàn)VF。本研究表明：夫精I(xiàn)CSI和贈(zèng)精I(xiàn)VF兩種方式都有比較好的妊娠結(jié)局，臨床妊娠率分別為42.9%和57.9%。

綜上所述，引起無精子癥的因素復(fù)雜多樣，OA中各種炎癥引起的輸精管阻塞是主要致病因素，而在NOA中先天性因素占據(jù)比例較大。有些病因可以預(yù)防，而有些是先天性因素只能醫(yī)學(xué)干預(yù)。對(duì)于無精子癥的治療，除了傳統(tǒng)的藥物及手術(shù)治療外，還可以利用現(xiàn)代ART，行夫精I(xiàn)CSI或贈(zèng)精I(xiàn)VF助育可以獲得較滿意的妊娠結(jié)局。然而，兩種輔助助孕技術(shù)也存在一些問題：夫精I(xiàn)CSI有可能帶來遺傳風(fēng)險(xiǎn)，而贈(zèng)精I(xiàn)VF雖然可以避免一些遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但卻有倫理問題，需權(quán)衡利弊，根據(jù)患者具體情況選擇不同的方式。