奧氮平對男性精神分裂癥患者生殖功能的影響

馮曉薇，劉婷，朱倩蕓*

(1.武漢市優撫醫院精神科，武漢 430022；2.長江航運總醫院婦產科，武漢 430000)

精神分裂癥是一種多因素的、慢性、重型、易復發的精神疾病，發病率約為0.6%，男性發病率約在1.0%左右[1]，患者需進行長期的抗精神病藥物治療[2]。隨著精神科藥理學的不斷進步，非典型抗精神病藥物已成為抗精神病治療的首選，與傳統藥物相比具有較少的錐體外系副作用，且能夠有效控制精神分裂癥思維貧乏、情感淡漠、意志減退、社會性退縮等陰性癥狀。有研究顯示，此類藥物作用于中樞神經系統對男性生殖功能有負面效應[3]，但其對男性生殖功能的確切影響及其機制研究相關報道仍然較少。奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，具有良好的治療效果，已經普遍應用于精神分裂癥患者的治療。除了能阻斷五羥色胺(5-HT)和多巴胺D2受體，奧氮平還對膽堿能M1、組胺H1、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、腎上腺素能α1、D1和D4受體有特異性作用，并且對5-HT的阻斷作用比多巴胺受體的阻斷作用強8倍[4]。本文通過比較男性精神分裂癥患者給予奧氮平治療前后生殖激素水平和精液常規參數的變化，以期探討奧氮平對男性生育功能產生的影響。現報道如下。

一、資料與方法

1.研究對象：采用回顧性研究設計，選取2016年6月至2018年12月在我院精神科確診為精神分裂癥的男性患者47例為研究對象。納入標準：(1)符合《精神疾病診斷與統計手冊》第5版(DSM-5)中關于精神分裂癥的診斷標準；(2)年齡24～45歲；(3)入組前3個月內無任何抗精神病藥物使用歷史；(4)已生育。排除標準：(1)既往被診斷患有其他疾病者，如：心血管疾病、腫瘤、呼吸系統疾病等；(2)患有不孕癥及相關疾病者；(3)過去2周內使用了任何其他藥物。

2.研究方法：(1)治療方案：初次納入研究對象時詢問基本信息，如：年齡、身高、體重、教育程度、生育史、患病史、服藥史，并進行DSM-5及陽性和陰性癥狀評定量表(PANSS)評估。患者均給予單一的非典型抗精神病藥物奧氮平(歐蘭寧，江蘇豪森藥業集團，規格10 mg，批準文號：H20010799)口服治療，治療時間為3個月。(2)觀察指標：治療前后分別評估PANSS量表，檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)以及精液常規、精子DNA碎片化指數(DFI)。(3)診斷及量表評估：安排2名從事精神科5年的專業醫師同時對患者進行診斷及評估。PANSS的作用是總體評定精神分裂癥的嚴重程度，以及分別評定各個精神癥狀的有無和嚴重度。PANSS的組成由陽性量表7項(P分)、陰性量表7項(N分)、一般精神病例量表16項(G分)和補充項目評定攻擊危險性3項(S分)組成。PANSS每個項目都有定義和具體的評分標準，按精神病理水平遞增分為“無”到“極重度”共7級，分別對應1分到7分。總分為30項的總得分，3個補充項目一般不計入總分。(4)標本采集方法：晨起空腹，抽靜脈血3～8 ml，將血清及時分離之后獲得血清標本。禁欲3 d，排空小便，清洗外生殖器，消毒處理后，采用手淫法收集精液標本。(5)激素檢測：FSH、LH、T、PRL和E2采用化學發光法進行檢測，該化學發光儀(ADVIA Centaur XP)和試劑盒由西門子公司生產和提供。(6)精液分析與DFI檢測：精液液化后，按世界衛生組織(WHO)精液分析指南第5版分析各項參數指標。精子DNA碎片率檢測方法為精子染色體擴散實驗，嚴格按說明書操作。結果判斷：在常規顯微鏡下統計約400個精子中大、中、小光暈，無光暈和退化的異常精子的百分率。DFI實際上為小光暈精子、無光暈精子和退化精子占實際精子總數的百分比。

二、結果

1.治療前后患者的一般資料及PANSS評分比較：本研究納入患者的平均年齡(26.3±8.5)歲、體重指數(BMI)(22.4±2.2)kg/m2、受教育程度平均(12.5±3.8)年、平均病程(38.7±19.1)個月、治療前PANSS評分(89.2±13.6)分，奧氮平使用劑量(13.9±5.0)mg。治療過程中，有4例患者出現頭暈、睡眠增多，有6例患者出現雙上肢肌張力增高、雙手細顫、靜坐不能等錐體外系副作用，給予相應短暫的藥物處理，或者將奧氮平減量，副作用均得到改善。所納入患者中未出現停藥及退出研究的患者。另外，27例患者治療后出現不同程度的體重增加，治療后平均BMI(25.1±2.5)kg/m2，顯著高于治療前(P<0.05)。治療3個月后PANSS評分(56.6±14.7)分，與治療前比較顯著降低(P<0.05)。所有患者治療期間多數時間在封閉式住院環境中，僅2例患者主動表示性欲減退、性沖動減少，未隨訪到明顯的生殖內分泌相關改變，用藥期間所納入患者的妻子均無妊娠者。

2.所納入患者治療前的性激素水平情況：本研究納入患者治療前血清T水平為(16.8±6.0)nmol/L，顯著高于檢驗科正常男性標準；血清E2水平為(79.4±11.6)pmol/L，顯著低于檢驗科正常男性標準(P均<0.001)；FSH水平為(5.6±2.2)U/L、LH(4.6±2.0)U/L、PRL(10.9±2.3)ng/ml，與檢驗科正常男性標準比較無顯著性差異(P>0.05)。精液常規總活動率[(72.8±19.5)%]顯著低于WHO精液檢查正常參考值(P<0.001)，精液量[(2.1±0.6)ml]、精子密度[(88.3±40.5)×106個/ml]、前向運動率[(54.2±7.7)%]和正常形態率[(11.1±1.2)%]與WHO精液檢查正常參考值比較無顯著性差異 (P>0.05)。

3.治療前后患者血清性激素水平、精液常規參數及DFI等指標比較：與治療前比較，所納入患者治療后血清T水平顯著下降，PRL水平顯著升高(P<0.001)，FSH、LH和E2水平無顯著性差異(P>0.05)。藥物治療后精子密度、前向運動率、總活動率和正常形態率均顯著低于治療前(P<0.001)，精液量與治療前比較無顯著性差異(P>0.05)。藥物治療后精液DFI顯著高于治療前(P<0.001)(表1)。另外，治療后血清T水平[(14.1±6.9) nmol/L]與檢驗科正常男性標準比較無顯著性差異(P>0.05)。

表1 治療前后患者血清性激素水平、精液常規參數及DFI比較(±s)

注：與治療前比較，*P<0.001

三、討論

抗精神病藥物可能影響下丘腦-垂體-性腺軸的各個環節。本研究納入的47例男性精神分裂癥患者在服用奧氮平3個月后血清T水平較治療前顯著降低(達到正常男性標準)，PRL水平顯著升高(P<0.001)。抗精神病藥物的使用可以提高PRL水平，可能導致機體生殖內分泌軸的相關功能障礙[10]；亦有文獻顯示奧氮平使用后PRL水平增高，導致溢乳及性功能障礙[11]。PRL升高可誘導對促性腺激素的抑制，從而抑制FSH、LH和T[12]，血清T水平降低[13]。PRL可能干擾睪丸對促性腺激素的反應，導致T分泌減少，它還能抑制5-α-還原酶，而這是T轉化為更具生物活性的二氫睪酮所必需的酶[14]。

奧氮平可使小鼠生精小管直徑和上皮高度降低，而生精小管直徑和上皮高度是精子發生活性評價的相關參數，經奧氮平治療后小鼠生精活性降低，對精子發生產生不利影響[15]。在大鼠的動物實驗中也發現，奧氮平與生精小管生殖細胞中的多巴胺受體結合，對精子發生產生直接作用[16]。提示奧氮平可通過降低T水平或直接作用于生殖細胞對精子發生產生雙重影響。精子DFI可影響精子活力及活動率，DFI 越高其活力、活動率越低。本研究中，使用奧氮平治療后的患者精子DFI升高，同時精子密度、前向運動率、總活動率及正常形態率下降，與Varghese等[17]研究一致，進一步證明奧氮平對精子質量有不利影響。

綜上所述，非典型抗精神病藥物奧氮平可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸，導致患者PRL水平升高，T水平下降；同時，奧氮平可能直接或間接影響睪丸精子發生，導致精子質量下降、DFI升高，繼而引起生殖能力下降。未來需要進一步研究奧氮平對男性生殖系統影響的生物學機制及其對生育力甚至子代的影響。