妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平及其臨床意義

鄧勇鋼，劉念，謝蕓蕓

上海市浦東新區人民醫院檢驗科1、婦產科2上海 201299

妊娠期高血壓疾病是妊娠期女性常見疾患，其在妊娠期女性中的發病率為5%～10%[1]。全身小動脈痙攣是妊娠期高血壓疾病的基本病理特征，患者臨床主要表現為高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀[2]。妊娠期高血壓疾病患者全身組織存在乏氧代謝，臟器功能會受到一定程度的損傷，及時準確地評估妊娠期高血壓疾病患者臟器功能損傷的嚴重程度，對制定合理有效的治療方案有重要意義[3]。研究認為，孕期持續增高的血壓可使心臟負荷增大，同時心肌細胞及心臟形態也會發生一定程度的改變，且隨著病情的加重，妊娠期高血壓疾病患者心臟功能也將出現不同程度的變化[4]。腎臟損害是導致妊娠期高血壓疾病患者蛋白尿和水腫出現的主要原因，腎臟損害程度加劇將對母嬰生命健康造成嚴重威脅，而腎血流動力學變化可反映腎臟血液供應情況，與腎臟功能變化密切相關[5-6]。因此，評估心臟功能及腎血流動力學情況，有助于對妊娠期高血壓疾病患者病情的判斷。N 末端-腦鈉肽前體 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 、內皮素-1 (endothelin-1，ET-1) 、一氧化氮 (nitric oxide，NO) 均是血管系統重要的血清因子[7]，鑒于此，本研究通過分析妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平與左心室功能參數及腎血流動力學指標的關系，旨在為臨床探尋可輔助判斷妊娠期高血壓疾病患者病情的血清學指標提供依據，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取上海市浦東新區人民醫院2016 年11 月至2018 年5 月收治的妊娠期高血壓疾病患者147例，根據其分型分為妊娠期高血壓組84例和子癇前期組63例。納入標準： (1) 妊娠期高血壓患者和子癇前期患者的診斷符合第8版《婦產科學》中的相關標準[8]：妊娠20 周后首次出現的不伴有蛋白尿的高血壓判定為妊娠期高血壓，妊娠期高血壓基礎上出現了蛋白尿可判定為子癇前期； (2) 均為單胎妊娠。排除標準： (1) 合并肥厚型心肌病、先天性瓣膜性心臟病、擴張性心肌病者； (2) 合并腎小球腎炎、慢性病毒性肝炎者； (3) 孕前存在慢性高血壓者； (4) 存在妊娠期心臟病、妊娠期糖尿病等妊娠期合并癥者。另選取同期正常妊娠孕產婦60 例作為對照組。三組孕婦的年齡、孕周、體質量指數 (body mass index，BMI) 比較差異均無統計學意義 (P＞0.05) ，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準，孕婦及家屬對本研究知情并簽署同意書。

表1 三組孕婦的一般資料比較

表1 三組孕婦的一般資料比較

組別對照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值例數60 84 63年齡 (歲) 28.26±3.53 28.34±3.25 27.88±3.49 0.353 0.703孕周 (周) 27.36±2.76 26.87±2.62 27.24±2.48 0.700 0.498 BMI (kg/m2) 23.39±1.52 23.67±1.28 23.85±1.39 1.717 0.182

1.2 觀察指標與檢測方法

1.2.1 血清指標 所有孕婦均在入組后第2 天抽取空腹靜脈血6 mL，以3 200 r/min離心10 min分離血清。血清NT-proBNP 水平采用電化學發光免疫法檢測，試劑盒購自南京基蛋生物科技股份有限公司；血清ET-1水平采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒購自上海研生生化試劑有限公司；血清NO 水平采用硝酸還原酶法檢測，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司；以上操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 左心室功能參數 采用VIVID 7型超聲診斷分析儀 (美國GE 公司，探頭頻率設置為3.5～6.0 MHz) 以及雙平面Simpson's 法測量所有孕產婦的舒張末期左心室容積 (left ventricular end-diastolic volume，LVEDV) 、收縮末期左心室容積 (left ventricular end-systolic volume，LVESV) 及左心室射血分數 (left ventricular ejection fraction，LVEF) 。采用二尖瓣血流頻譜測量二尖瓣口舒張早期血流速度峰值 (E峰) 、左心房舒張晚期血流速度峰值 (A 峰) ，采用組織多普勒超聲頻譜測量二尖瓣環舒張早期運動速度峰值 (Ea 值) ，并計算二尖瓣舒張晚期充盈速度比值 (E/A) 、二尖瓣舒張早期血流速度峰值與二尖瓣環舒張早期運動速度峰值的比值 (E/Ea) 。

1.2.3 腎血流動力學指標 所有研究對象取仰臥或側臥位，采用IU22 型彩色多普勒超聲診斷儀 (荷蘭PHILIPS 公司，探頭頻率設置為3.5 MHz) 進行二維檢測。應用多普勒頻譜檢測研究對象的雙腎動脈、段動脈、葉間動脈的收縮期峰值流速 (peak systolic velocity，PSV) 、舒張末期流速 (end diastolic velocity，EDV) 、搏動指數 (pulsatility index，PI) 、阻力指數 (resistance index，RI) 和收縮/舒張期速度比 (systolic/diastolic ratio，S/D) 。測量過程中取樣容積為2 mm3，血管與聲束夾角不高于60°，取各參數3個心動周期的平均值作為最終結果記錄存檔。

1.3 統計學方法 應用SPSS21.0 軟件進行數據統計分析，計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t 檢驗。采用Pearson 法分析血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平與左心室功能參數、腎血流動力學指標的相關性。檢驗標準設置為α=0.05，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較差異均有統計學意義 (P＜0.05) 。對照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組血清NT-proBNP、ET-1水平逐漸升高，而NO水平逐漸降低，差異均有統計學意義 (P＜0.05) ，見表2。

表2 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較

表2 三組孕婦的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比較

注：與對照組比較，aP＜0.05；與妊娠期高血壓組比較，bP＜0.05。

組別對照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值NO (μmol/L) 5.62±0.84 4.33±0.79a 2.75±0.62ab 221.592＜0.05例數60 84 63 NT-proBNP (ng/L) 284.39±22.53 483.97±45.52a 619.25±51.36ab 972.704＜0.05 ET-1 (μg/L) 21.37±5.82 31.69±6.53a 45.88±6.96ab 223.451＜0.05

2.2 三組孕婦的左心室功能參數比較 三組孕婦的LVEDV、LVESV、LVEF 比較差異均無統計學意義 (P＞0.05) 。三組孕婦的E/A、E/Ea比較差異均有統計學意義 (P＜0.05) 。對照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組E/A 逐漸下降，而E/Ea 逐漸上升，組間兩兩比較差異均有統計學意義 (P＜0.05) ，見表3。

表3 三組孕婦的左心室功能參數比較

表3 三組孕婦的左心室功能參數比較

注：與對照組比較，aP＜0.05；與妊娠期高血壓組比較，bP＜0.05。

組別對照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值E/Ea 3.83±0.61 5.28±0.76a 7.65±1.10ab 324.662＜0.05例數60 84 63 LVEDV (mL) 115.62±20.54 113.87±18.65 110.39±19.34 1.171 0.312 LVESV (mL) 32.87±5.34 33.79±6.12 34.53±7.48 1.049 0.352 LVEF (%) 57.43±6.12 56.76±5.25 55.44±4.72 2.217 0.112 E/A 1.81±0.26 1.43±0.22a 0.92±0.17ab 256.419＜0.05

2.3 三組孕婦的腎血流動力學指標比較 三組孕婦的PSV比較差異無統計學意義 (P＞0.05) 。三組孕婦的EDV、PI、RI、S/D 比較差異均有統計學意義 (P＜0.05) 。與對照組和妊娠期高血壓組比較，子癇前期組EDV 降低，而PI、RI、S/D 升高，差異均有統計學意義 (P＜0.05) ，妊娠期高血壓組EDV、PI、RI、S/D 與對照組比較差異均無統計學意義 (P＞0.05) ，見表4。

2.4 妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平與左心室功能參數、腎血流動力學指標的相關性 Pearson法分析結果顯示，妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1水平與E/Ea、PI、RI、S/D呈正相關 (P＜0.05) ，而與E/A、EDV 呈負相關 (P＜0.05) ；血清NO水平與E/Ea、PI、RI、S/D呈負相關 (P＜0.05) ，而與E/A、EDV呈正相關 (P＜0.05) ，見表5。

表4 三組孕婦的腎血流動力學指標比較

表4 三組孕婦的腎血流動力學指標比較

注：與對照組比較，aP＜0.05；與妊娠期高血壓組比較，bP＜0.05。

組別對照組妊娠期高血壓組子癇前期組F值P值S/D 2.43±0.42 2.51±0.47 2.83±0.52ab 12.766＜0.05例數60 84 63 PSV (cm/s) 40.25±11.63 39.72±11.28 38.04±10.15 0.688 0.504 EDV (cm/s) 19.34±4.16 18.63±3.98 14.62±3.54ab 27.204＜0.05 PI 1.05±0.11 1.13±0.15 1.24±0.14ab 30.208＜0.05 RI 0.56±0.14 0.59±0.15 0.73±0.18ab 21.296＜0.05

表5 患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平與左心室功能參數、腎血流動力學指標的相關性 (r，P)

3 討論

妊娠期高血壓疾病是女性妊娠期的常見并發癥，也是孕產婦死亡的第二大原因，10%～16%與妊娠相關的孕產婦死亡都與妊娠期高血壓疾病有關[9]。妊娠期高血壓疾病有不同疾病發展階段，各階段患者臨床表現存在明顯差異，根據患者臟器損傷的嚴重程度可分為5類，即妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、妊娠合并慢性高血壓以及慢性高血壓合并子癇前期，其中妊娠期高血壓和子癇前期是臨床常見分型[10]。研究表明，妊娠期高血壓和子癇前期是造成圍生期并發癥的主要危險因素，對母嬰生命安全有著重大威脅[11-12]。對妊娠期高血壓疾病及早進行觀察、探明患者病情嚴重程度，對于指導臨床治療、讓孕產婦獲得良好的治療結局有著重要意義。

由于妊娠期高血壓疾病是圍生期心力衰竭發生的重要危險因素，因此，在孕產婦圍生期進行心臟安全性評估也有利于保障孕產婦孕期安全[13]。本研究中，對照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組E/A 逐漸下降，而E/Ea 逐 漸 上 升 (P＜0.05) ，但 三 組LVEDV、LVESV、LVEF 整體比較差異無統計學意義 (P＞0.05) 。LVEDV、LVESV可反映左心室形態結構變化，是評價左心室舒張功能主要的量化形態學指標；LVEF 是每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，可從容積的角度反映出心室的射血功能；E/A 是反映左心室舒張功能的敏感指標，而E/Ea是診斷左心室舒張功能障礙的主要依據。有報道表明，聯合檢測E/A和E/Ea能明顯提高左心室舒張功能不全診斷的準確率[14]。本研究結果說明妊娠高血壓和子癇前期患者存在左心室舒張功能不全，但對心臟各房室腔結構的影響尚不明顯。孫濤等[15]的研究認為妊娠期高血壓疾病患者尚未發生心臟結構重塑，積極降壓以及在適當時機終止妊娠可較好地保護母嬰安全。腎臟損害是妊娠期高血壓疾病最常見的器官損害，其與發病早期出現的蛋白尿、水腫等癥狀密切相關，隨著患者病情的加重甚至可發展為急性腎衰竭，對圍生期母嬰安全造成嚴重威脅[16]。妊娠期高血壓疾病患者的腎動脈血流狀態與腎功能狀態密切相關，同時其改變可以在一定程度上反映疾病的嚴重程度。PSV 主要反映血管充盈度和血液供應強度，EDV主要反映血管的順應性和血管床阻力，PI、RI、S/D 則可反映動脈收縮和舒張功能的改變和動脈血流阻力。本研究中，與對照組和妊娠期高血壓組比較，子癇前期組EDV 降低，而PI、RI、S/D 升高 (P＜0.05) ，說明妊娠高血壓患者腎臟損害較小，而隨著疾病的加重，子癇前期患者已經出現了較為明顯的腎臟損傷，同時患者腎血流動力學指標的變化也表明妊娠期高血壓疾病存在高阻力、低灌注的特點。王亞軍[17]的研究也觀察到EDV、PI、RI、S/D 等參數的變化，并認為其可較好地反映患者的病情，與本研究的觀點相符。

目前部分孕產婦產前檢查不充分，增加了圍生期意外事件發生的風險，因此尋找妊娠期高血壓疾病的輔助檢查方法對高危孕產婦的病情進行判斷具有重要的臨床意義。NT-proBNP 和ET-1 是心血管系統合成、分泌的重要激素。其中NT-proBNP是目前評估心臟功能的最主要標志物，由于腎小球濾過是NT-proBNP 的唯一降解途徑，且腎功能損傷的患者對血清NT-proBNP 的清除能力較差，因此NT-proBNP 也可以在一定程度上反應腎損傷情況[18]。ET-1 對心肌成纖維細胞增殖及膠原合成有促進作用，其水平升高可引發妊娠期高血壓疾病患者全身小動脈痙攣，導致病情惡化。NO 是由血管內皮細胞分泌，具有維持正常妊娠血流、血壓的作用，是一種血管舒張因子。妊娠期高血壓疾病患者NO 水平異常升高，可產生細胞毒性作用，導致病理性血管擴張和正常細胞損害，同時NO還參與了心血管功能紊亂和血管收縮能力的改變。王宏[19]對慢性心功能不全的患者進行研究發現，NT-proBNP 水平與患者心功能狀態和腎小球的濾過率密切相關。TSAI 等[20]完成的動物實驗表明，血清ET-1、NO 水平的變化與冠狀動脈微血管功能障礙和缺血密切相關。本研究中，對照組、妊娠期高血壓組、子癇前期組血清NT-proBNP、ET-1 水平逐漸升高，而NO 水平逐漸降低 (P＜0.05) ，提示血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平可反映妊娠期高血壓疾病患者疾病的進展情況。進一步的Pearson 法分析結果顯示，血清NT-proBNP、ET-1 水平與E/Ea、PI、RI、S/D 呈正相關 (P＜0.05) ，而與E/A、EDV 呈負相關 (P＜0.05) ；血清NO水平與E/Ea、PI、RI、S/D 呈負相關 (P＜0.05) ，而與E/A、EDV 呈正相關 (P＜0.05) ，表明血清NT-proBNP、ET-1、NO水平可反映妊娠期高血壓疾病患者心臟功能變化及腎臟損害情況。

綜上所述，不同分型妊娠期高血壓疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平存在一定差異，且血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平可反映妊娠期高血壓疾病患者心臟功能變化及腎臟損害情況，其可作為輔助判斷患者病情的血清學指標。