舒芬太尼復合帕瑞昔布鈉預防瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏的效果觀察

白潔，李衛松，孟麗華，張蓬勃

麻醉性鎮痛藥瑞芬太尼是特異性超短效阿片 類μ受體激動劑［1-3］，目前廣泛應用于臨床麻醉。由于其獨有的藥代動力學特性，它起效迅速、作用時間短暫、長時間靜脈輸注不蓄積［1］。然而瑞芬太尼大劑量或長時間應用后反常的降低停藥后病人的痛閾，相比其他阿片類藥物，瑞芬太尼更容易激活體內的促傷害機制系統，能夠明顯增強機體對傷害性刺激的敏感性，從而誘發痛覺超敏（opioid induced hyperalgesia，OIH）［4］。目前OIH 的機制尚不完全明確，臨床診斷標準尚不清晰，防治效果差異很大，臨床上常使用阿片類受體激動劑如嗎啡、舒芬太尼、芬太尼等預防瑞芬太尼誘發的痛覺過敏，但反復應用有引起呼吸抑制的風險，且發生惡心嘔吐等不良反應的概率高［5］，術后疼痛管理很有挑戰。帕瑞昔布鈉是特異性環氧合酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）抑制劑，與其他鎮痛藥物聯合應用，能明顯提高鎮痛效果，減少麻醉性鎮痛藥的用量和次數，并減少不良反應［6-8］。本研究旨在通過觀察舒芬太尼與帕瑞昔布鈉聯合應用對瑞芬太尼誘發的痛覺過敏的預防效果，為病人術后OIH 的預防和治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月至2018 年6 月在西安交通大學第二附屬醫院擇期行婦科開腹手術的病人60例，年齡范圍為18～65歲，無長期服用鎮痛藥病史，ASA（美國麻醉醫師協會）范圍為Ⅰ～Ⅱ級，體質量指數（BMI）范圍為18～26 kg/m2，手術時間范圍為2～4 h。排除標準：合并心、肝、腎、肺等臟器功能不全者。采用隨機數字表法分為A 組（舒芬太尼+帕瑞昔布鈉組）、B 組（舒芬太尼組）各30 例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，病人及近親屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 病人入手術室后常規監測生命體征［脈氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、血壓（BP）、心電圖（ECG）］。麻醉誘導采用丙泊酚1 mg/kg，咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.4 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。麻醉維持采用瑞芬太尼0.3 μg·kg-1·min-1、丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1［9］泵注至手術結束，順式阿曲庫銨2 μg·kg-1·min-1泵注至手術結束前30 min。所有病人術中采用容量控制機械通氣模式，調整呼吸參數維持呼末CO2分壓PETCO235～45 mmHg。術中監測并維持腦電雙頻指數（BIS）40～60。MAP和HR在基礎值±20%范圍。A組：手術終止前30 min 靜注舒芬太尼（人福醫藥股份有限公司，批號71A0221）5 μg，帕瑞昔布鈉（輝瑞制藥有限公司，批號CN7130）40 mg；B 組：手術終止前30 min靜注舒芬太尼（與A 組同廠家、批號）10 μg；術畢帶氣管導管進入恢復室，呼吸機輔助通氣。待自主呼吸、嗆咳吞咽反射、肌張力恢復，能睜眼，再充分吸痰后去除氣管導管。

1.3 研究方法 記錄所有病人的手術時間和蘇醒時間。在拔管后即刻、術后30、60、90 min 對病人進行Ramsay鎮靜深度評分、BCS舒適度評分［10］和VAS疼痛視覺模擬評分。Ramsay 鎮靜程度評分方法如下：（1）不安靜，煩躁為1 分；（2）安靜合作為2 分；（3）嗜睡，聽從指令為3 分；（4）睡眠狀態，能被喚醒為4 分；（5）呼喚反應遲鈍為5 分；（6）深睡，呼喚不醒為6分，2～4分為鎮靜滿意，5或6分為鎮靜過度。VAS疼痛視覺模擬評分：0分為無痛，10分為無法忍受劇痛；0～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，＞6分為重度疼痛。當VAS 評分＞4 分時，追加羥考酮0.5 mg/kg。BCS舒適度評分方法如下：（1）0分，持續疼痛；（2）1分，安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時疼痛嚴重；（3）2分，平臥安靜時無痛，深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；（4）3 分，深呼吸時亦無痛；（5）4 分，咳嗽時亦無痛。記錄各組病人補充使用鎮痛藥的量和人次及有無嗜睡、惡心嘔吐、寒戰、心動過緩、低血壓、高血壓等不良反應。

1.4 統計學方法 選擇SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料行正態性檢驗，正態分布的以表示，組間比較采用成組t檢驗；計數資料采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B 兩組病人的一般狀況和手術用時比較A、B兩組病人的年齡、BMI、ASA分級和手術用時對比，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 全麻下行婦科開腹手術60例一般狀況比較

2.2 A、B 兩組病人術后各時間點Ramsay 鎮靜、VAS 疼痛、BCS 舒適度評分比較 A 組病人在拔管即刻及術后30 min，Ramsay 評分均低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組之間各時間點VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05），A組病人在術后各時間點BCS 評分明顯高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 A、B兩組病人蘇醒時間、術后不良反應及追加鎮痛藥品狀況比較 A 組病人術后頭暈、追加藥物人次少于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B 組蘇醒時間相比于A 組顯著延長，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。兩組病人均無心動過緩、低血壓、嗜睡、寒戰等術后不良反應。

表2 全麻下行婦科開腹手術60例術后各時間點Ramsay鎮靜、VAS疼痛、BCS舒適度評分比較/（分，）

表2 全麻下行婦科開腹手術60例術后各時間點Ramsay鎮靜、VAS疼痛、BCS舒適度評分比較/（分，）

表3 全麻下行婦科開腹手術60例蘇醒時間、術后不良反應、追加藥品人次的比較

3 討論

瑞芬太尼在人體內的代謝不依賴肝腎功能，而是通過血漿水解和組織酯酶代謝。大劑量長時間應用瑞芬太尼，病人術后出現對疼痛的敏感性增加，增加術后鎮痛藥物的追加劑量和用藥頻次。可能瑞芬太尼參與激活一氧化氮環路，釋放興奮性遞質從而調節神經興奮性，增加對疼痛的敏感性，并通過激活NMDA 受體的傷害反應系統而敏化疼痛中樞，從而導致OIH［11-13］。痛覺過敏主要發生在術后24 h之內，尤其在手術后2 h內，主要感受為傷口更加劇烈的疼痛，或者輕微的觸摸便可引起劇烈疼痛。研究表明，女性病人對術后疼痛更加敏感［14］，因此本研究選擇婦科開腹手術病人作為研究對象。目前阿片受體激動藥如芬太尼、嗎啡或舒芬太尼等被選作為瑞芬太尼痛覺過敏的預防性用藥，但瘙癢、惡心、嘔吐等不良反應在一定程度上使這些藥物的臨床應用受限。并且單一的術后鎮痛藥物或者方法很難獲得良好的鎮痛效果，隨著術后鎮痛理念的不斷更新，越來越多的提倡多模式鎮痛（平衡鎮痛）方案，即聯合應用多種鎮痛措施或不同機制的鎮痛藥物進行術后鎮痛，以增強術后鎮痛效果，同時最大限度減少不良反應。

研究證實，NSAIDS（非甾體類消炎鎮痛藥）的鎮痛效應可降低機體對阿片類藥物的需求量，減少不良反應［15-16］。高選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉一方面通過阻斷花生四烯酸合成前列腺素產生抗炎鎮痛作用，并使創口周圍導致疼痛的炎癥介質受到抑制，預防外周神經致敏，另一方面能夠特異性抑制中樞神經COX-2 的表達上調，預防中樞超敏，雙重的鎮痛機制明顯改善了術后鎮痛效果［17-19］。本研究聯合應用舒芬太尼和帕瑞昔布鈉來預防術后痛覺過敏，發現聯合用藥在拔管即刻及術后30 min病人意識更清醒，安靜配合，蘇醒質量更高。雖然兩組病人鎮痛效果差異無統計學意義，但是聯合用藥組病人術后舒適度更高，尤其在病人有咳嗽或翻身時沒有明顯的疼痛和不適。另外聯合用藥減少了總的藥物用量，術后不良反應明顯減少，追加鎮痛藥物用量和頻次亦減少。兩組病人中均未出現心動過緩、高血壓、低血壓、寒戰等其他不良反應。

綜上所述，聯合應用帕瑞昔布鈉能很好預防術后痛覺過敏，能夠減少舒芬太尼用量，減少不良反應的發生，并且大大增加了蘇醒期的安全性，病人術后舒適性更高。