圍手術期糖皮質激素治療對小兒心臟手術后臨床結果影響的Meta 分析

李鑫，張成鑫，董文鵬，葛圣林

在體外循環過程中，低溫、溶血、缺血-再灌注損傷、手術創傷及補體激活等各種損傷因素可引起全身炎癥反應綜合征（SIRS）［1］。目前研究表明，SIRS易導致小兒心臟手術后出現血流動力學紊亂、液體潴留、呼吸功能減退及凝血功能障礙等，繼之誘發全身多臟器功能衰竭，增加術后的死亡率和各種并發癥的發生［2-6］。因此，盡可能減輕體外循環誘發的炎癥反應對改善病兒的預后非常重要。最近多項小的隨機對照試驗（RCT）顯示在小兒心臟手術中應用糖皮質激素可以減輕術后的炎癥反應及腎臟損傷，改善肺的氣體交換功能，并降低術后低心排綜合征（LCOS）的發生率［7-11］。然而，這些研究的結果差異很大，使得圍手術期糖皮質激素治療的效果仍然存在爭議。同時，也有研究顯示糖皮質激有可能會增加術后感染及高血糖等不良并發癥的風險［12-14］。因此，本研究的主要目的是對已發表的相關文獻進行系統評價，評估圍手術期應用糖皮質激素治療對小兒心臟手術后臨床結果的影響，為臨床實踐提供相應的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WangFang Data）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。搜集在小兒心臟手術圍手術期應用糖皮質激素治療的RCT 和臨床對照試驗（CCT），檢索時限均為建庫至2018年8月。中文檢索詞包括：兒科、小兒、糖皮質激素、地塞米松、甲強龍、氫化可的松、體外循環、心肺轉流、心臟手術。英文檢索詞包括：cardiac surgery，valve surgery，coronary surgery，cardiopulmonary bypass，extracorporeal circulation，infant，congenital，pediatric，children，neonatal，glucocorticoid，steroid，corticosteroids，dexamethasone，methylprednisolone，hydrocortisone。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 研究設計為RCT 或CCT，文種限制為中、英文。

1.2.2 研究對象 兒科病人，年齡范圍為0～18 歲，在體外循環下行心臟手術。

1.2.3 干預措施 試驗組：接受糖皮質激素治療（任何種類、任何劑型及任何給藥方式）；對照組：給予安慰劑、其他對照或無干預措施。

1.2.4 結局指標 ①術后死亡率（住院期間）；②術后急性腎損傷（AKI：定義為48 h內肌酐值升高大于0.3 mg/dL）發生率；③術后LCOS 發生率；④術后機械通氣時間；⑤術后重癥監護室（ICU）住院時間。

1.2.5 排除標準 ①未報道結局指標中的任意一個；②對照組圍手術期使用糖皮質激素；③文獻數據資料不完整，且與作者聯系仍無法獲取相關數據；④綜述及摘要等。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧，討論或由第3 名研究者協商解決。提取的資料包括①納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表年份、國家或地區；②研究對象的基本特征：樣本量、年齡、體質量、性別比例；③文獻質量評價的關鍵要素；④干預措施的具體細節及實施方法；⑤所關注的臨床結局指標的數據。

1.4 納入文獻的質量評價 納入研究的質量由Jadad 量表［15］進行評估。Jadad 量表評價項目包括：①隨機序列的產生（恰當：2 分，不清楚：1 分，不恰當：0分）；②隨機化隱藏（恰當：2分，不清楚：1分，不恰當：0 分，未使用：0 分）；③盲法（恰當：2 分，不清楚：1 分，不恰當：0 分）；④對退出或失訪有無描述（有：1 分，無：0 分）。總分共7 分，評分≥4 分的文獻認為質量較高。由兩位評價員獨立對納入的文獻進行風險偏倚評估，如遇分歧，討論解決。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。對于二分類變量，采用優勢比（OR）作為合并統計量；對于連續型變量，采用標準化均數差（SMD）作為合并統計量，各合并統計量均提供相應的95%置信區間（CI）。對納入研究中的二分類變量，若兩組中有一組無終點事件發生，則在計數為0 的格子中添加一個固定值0.5后再進行數據合成；若兩組均無終點事件發生，則在數據合成中剔除該研究。對納入研究中的連續型變量，若報告為中位數和極大值、極小值，則根據公式轉化為后再進行合并分析［16］。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，并結合I2統計量判斷異質性的大小，若I2≤50%，使用固定效應模型進行Meta分析，若I2＞50%，則使用隨機效應模型進行Meta 分析。為驗證合并結果的穩健性，分別對各結局指標進行敏感性分析，方法為逐一剔除單個研究后，再次進行Meta分析。發表偏倚采用Stata 12.0軟件進行Egger’s及Begg’s檢驗定量評價。本研究中，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初步檢索出文獻共515篇，所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：PubMed＝168、Web of science＝211、The Cochrane Library＝114、CNKI＝4、VIP＝6、WanFang Data＝2、CBM＝10。經逐層篩選，Meta 分析共納入14 篇文獻［7-9，11，17-26］進行數據合成（13 篇RCT，1 篇CCT），包括675例病人。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 小兒心臟手術中應用糖皮質激素文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及質量評價結果 納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 死亡率 共納入7項研究［7-8，11，18，20，22，25］，其中有2項研究［20，25］報道糖皮質激素組與對照組術后均未出現死亡病例。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間術后死亡率的差異無統計學意義（OR＝0.65，95%CI：0.22～1.87，P＝0.42，I2＝0］），具體結果見圖2。

2.3.2 AKI發生率 共納入4項研究［19，21，25-26］。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間術后腎功能障礙發生率的差異無統計學意義（OR＝0.68，95%CI：0.15～2.99，P＝0.61，I2＝52%），具體結果見圖3。

2.3.3 LCOS發生率 僅1個納入的研究［19］報道了術后LCOS的發生率。其結果顯示兩組間術后LCOS發生率的差異無統計學意義（1/50比3/50，P＝0.307）。

2.3.4 機械通氣時長 共納入10項研究［9，11，17-20，22-25］。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組間術后機械通氣時間的差異無統計學意義（SMD＝-0.08，95%CI：-0.46～0.30，P＝0.68，I2＝78%），具體結果見圖4。

圖3 糖皮質激素組與對照組小兒心臟手術術后急性腎損傷發生率比較的Meta分析

2.3.5 ICU 住院時長 共納入9 項研究［9，11，18-20，22-25］。固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組間術后ICU住院時長的差異無統計學意義（SMD＝-0.07，95%CI：-0.26～0.12，P＝0.45，I2＝26%），具體結果見圖5。

圖4 糖皮質激素組與對照組小兒心臟手術術后機械通氣時間比較的Meta分析

圖5 糖皮質激素組與對照組小兒心臟手術術后重癥監護室住院時間比較的Meta分析

2.3.6 敏感性分析 對各結局指標的敏感性分析結果顯示，經逐一剔除單一研究后，合并效應量均未發生明顯的改變。

2.3.7 發表偏倚檢驗 分別采用Begg’s 和Egger’s方法對各結局指標進行發表偏倚檢驗，結果顯示所有結局指標均不存在發表偏倚（均P＞0.05），見表2。

表2 小兒心臟手術各結局指標的發表偏倚檢驗（P值）

3 討論

在小兒心臟手術中，SIRS可引起毛細血管內皮細胞功能障礙、血管通透性增加，組織間質水腫等炎性損傷，這些病理生理過程在術后的呼吸功能障礙，腎功能不全及心肌損傷中扮演著重要的角色，是導致術后并發癥的一個主要原因［1］。因此，抑制體外循環術后的炎癥反應，對于改善病人的預后、減少死亡率至關重要。糖皮質激素是一種脂溶性分子，易于通過細胞膜進入細胞，與細胞內廣泛存在的受體結合形成復合體，然后進入細胞核內調控基因轉錄，進而對炎癥反應所需要的炎癥介質和細胞因子產生影響而發揮抗炎作用［27］。因為價格便宜，起效迅速，抗炎效果確切，在成人心臟外科手術中，臨床醫師常在圍手術期使用糖皮質激素來抑制SIRS，但這些臨床決策大多是經驗性的，缺乏相應的高質量證據支持。

糖皮質激素在小兒心臟手術中的應用也非常廣泛，一項包括36 家兒科中心的國際調查顯示，有97%的中心在手術的圍手術期常規使用糖皮質激素［28］。但是，這些臨床行為同樣缺乏循證醫學依據［29］。因此，臨床實踐中有必要明確糖皮質激素治療的有效性及安全性。目前，有一些小樣本的RCT研究圍手術期使用糖皮質激素對小兒心臟手術后臨床結果的真實影響，但因為各不相同的給藥時間和劑量使他們的研究結果多互相矛盾，這使得糖皮質激素在臨床的的應用仍然存在爭議［18，20，30］。本研究的Meta 分析結果顯示圍手術期應用糖皮質激素治療不能明顯減少病兒術后的死亡率及AKI的發生率，同時對術后的機械通氣時間及ICU 住院時間也沒有明顯的影響。遺憾的是本研究中僅有一篇納入的文獻報道了術后LCOS 的發生率［19］，并且其研究結果顯示糖皮質激素對術后心功能也沒有明顯的影響。

Robertson-Malt 等［31］系統性評價糖皮質激素在小兒心臟手術中預防性應用的有效性與安全性，其設置的主要結局指標為術后全因死亡率。Meta 分析的結果與我們相似，糖皮質激素并不能明顯減少術后機械通氣時間及ICU 住院時間，但是因為納入的研究數量有限，他們無法評估糖皮質激素治療對術后死亡率的影響。Scrascia 等［32］系統性評價圍手術期使用糖皮質激素對小兒心臟術后的死亡率、腎功能障礙發生率、機械通氣時間及ICU 住院時間等臨床結果的影響。與我們不相同的是他們發現糖皮質激素治療可以有效的減少術后腎功能障礙的發生率，但是他們納入的文獻僅有2篇［7，25］。在本研究中，我們增加了新發表的關于糖皮質激素治療預防術后AKI 的RCT［19，21，26］，Meta 分析結果顯示糖皮質激素組與對照組在術后的AKI發生率上差異無統計學意義。

本研究的局限性：①本研究中納入的RCT的樣本量較小，最大者僅為140 例；②本研究中，因納入研究的連續型變量資料的單位多不相同，且均數相差較大，故使用SMD 作為合并統計量，但SMD 是一個沒有單位的值，因而對本研究中SMD分析結果的解讀應加以審慎；③本研究中納入文獻的病人多來自于歐美，可能存在一定的選擇偏倚，影響結論的外部真實性；④本研究雖然檢索了較多的數據庫，但不排除仍有符合標準的文獻未被納入。

綜上所述，本Meta分析顯示圍手術期使用糖皮質激素治療不能改善小兒心臟手術后的臨床結果。受納入研究的質量和數量的限制，本研究的結論需要更多的大型的、高質量的研究加以驗證。