重癥監護室重癥病人采用右美托咪定和咪達唑侖鎮靜治療的有效性和安全性的Meta 分析

唐志紅，李娜，許靜，田永明

重癥監護室（ICU）的病人由于病情及治療護理 的需要，通常需要進行鎮靜治療。理想、適度的鎮靜治療能有效減少病人入住ICU 時間、機械通氣時間以及譫妄的發生率等，從而被認為是臨床治療、護理中不可或缺的一部分［1］。咪達唑侖是ICU重癥病人常用的鎮靜藥物，但在臨床使用的過程中發現咪達唑侖會對病人產生藥物體內蓄積、呼吸抑制、影響血流動力學等不良反應。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，擁有鎮靜、鎮痛雙重功能，已經廣泛用于ICU重癥病人鎮靜鎮痛治療［2-3］。2012 年已有Meta 分析對ICU 重癥病人運用右美托咪定和咪達唑侖鎮靜治療的有效性和安全性進行分析［4］，但由于該研究納入文獻較少，部分文獻質量不高，可信度不足，所以本課題組進行了本次研究，以期能夠為臨床鎮靜治療提供較為可靠的理論指導。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、OVID、EMbase、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學數據庫（CBM）以及Clinical Trials.gov、Cochrane library 等網站中公開發表的文獻，檢索截止時間為2018年2月28日。檢索的英文主題詞為：dexmedetomidine、midazolam、intensive care unit（ICU）、sedation；中文主題詞為：右美托咪定、咪達唑侖、ICU、重癥病人、鎮靜。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，同時結合手工檢索。

1.2 一般資料

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：納入文獻為已經公開發表的隨機對照實驗；（2）研究對象：ICU住院病人，排除血流動力學不穩定、心功能障礙、中樞神經系統功能障礙等的病人；（3）干預措施：試驗組以右美托咪定為鎮靜藥物，對照組以咪達唑侖為鎮靜藥物。

1.2.2 文獻排除標準 （1）動物實驗；（2）綜述、個案；（3）文獻重要的資料缺失，且在聯系作者后仍然未獲得詳細資料的文獻；（4）實驗為非隨機對照試驗。

1.3 觀察指標

1.3.1 有效性 機械通氣時間、入住ICU時間、住院時間、插管時間。

1.3.2 安全性 譫妄、心動過緩、低血壓、呼吸抑制。

1.4 文獻資料提取 研究團隊設計完好資料收集的表格后，由兩位研究者獨立對文獻資料進行提取，當兩位研究者的意見出現分歧時，則加入第3位研究者的意見。提取納入文獻的作者姓名+發表年份、試驗組和對照組的例數、總研究人次數、基線情況、研究設計方法、干預措施、對照方法、鎮靜目標、結局指標等。

1.5 質量評價 按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 質量評價標準，分別由兩位研究者獨立對納入的文獻進行質量評價，評價指標：①恰當的隨機分組方法；②對分配方案進行隱藏；③是否采用盲法；④報道退出或失訪的病例；⑤是否采用意向性分析（intent-to-treat，ITT）分析；⑥基線值的比較。質量評價分為A、B、C三個等級，完全滿足上述質量標準則為A級；部分滿足上述質量標準則為B 級；完全不滿足上述質量標準則為C級。

1.6 統計學方法 采用Review Manager 5.3 版統計軟件對資料進行分析。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，若（P＞0.05，I2≤50%），則采用固定效應模型進行合并分析，當（P＜0.05，I2＞50%），說明納入文獻間存在異質性，則采用隨機效應模型，并分析產生異質性的原因，若異質性過大則僅做描述性分析。計量資料采用比值比（OR），計數資料采用加權均數差（SMD）進行統計分析，計算所有效應統計量的95%置信區間（CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料結果 本研究共納入26 篇文獻（中文22篇，英文4篇），見圖1。近5年發表文章18篇。A 級文獻4 篇，B 級文獻13 篇，C 級文獻9 篇。累計納入研究對象2 889 例（試驗組1 527 例，對照組1 362例），見表1。

圖1 重癥監護室（ICU）病人采用右美托咪定和咪達唑侖鎮靜治療相關文獻檢索流程圖

表1 納入運用右美托咪定（試驗組）和咪達唑侖鎮靜（對照組）治療重癥監護室（ICU）病人28篇文獻基本情況

2.2 有效性

2.2.1 機械通氣時間 共納入11篇文獻進行分析，由于（P＜0.05，I2＝80%），則采用隨機效應模型，可以得出在機械通氣時間中右美托咪定明顯優于咪達 唑 侖（SMD＝-0.92，95%CI：-1.24～-0.59，P＜0.01），見圖2。

2.2.2 入住ICU 時間 共納入6 篇文獻，由于（P＝0.06，I2＝52%），則采用隨機效應模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人入住ICU 時間（SMD＝-0.70，95%CI：-0.97～-0.43，P＜0.01），見圖3。

2.2.3 住院時間 共納入2篇文獻，由于（P＝0.04，I2＝77%），則采用隨機效應模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人的住院時間（SMD＝-0.67，95%CI：-1.32～-0.02，P＜0.05），見圖4。

2.2.4 插管時間 共納入3篇文獻，由于（P＜0.01，I2＝98%），則采用隨機效應模型進行分析，可以得出右美托咪定和咪達唑侖在插管時間的比較中，差異無統計學意義（SMD＝-2.67，95%CI：-5.59～-0.25，P＞0.05），見圖5。

2.3 安全性

2.3.1 譫妄 共納入24篇文獻，由于（P＝0.49，I2＝1%），則采用固定效應模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人譫妄的發生（OR＝0.26，95%CI：0.21～0.32，P＜0.01），見圖6。

2.3.2 心動過緩 共納入17 篇文獻，由于（P＜0.01，I2＝65%），則采用隨機效應模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯增加病人心動過緩的發生（OR＝1.84，95%CI：1.13～3.02，P＜0.05），見圖7。

圖2 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較機械通氣時間的Meta分析

圖3 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較入住ICU時間的Meta分析

圖4 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較住院時間的Meta分析

圖5 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）比較插管時間的Meta分析

圖6 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）譫妄發生率的Meta分析

圖7 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）心動過緩發生率的Meta分析

2.3.3 低血壓 共納入17 篇文獻，由于（P＜0.01，I2＝74%），則采用隨機效應模型進行分析，可以得出右美托咪定和咪達唑侖在低血壓發生率的比較中，差異無統計學意義（OR＝1.04，95%CI：0.67～1.61，P＞0.05），見圖8。

2.3.4 呼吸抑制 共納入5篇文獻，由于（P＝0.93，I2＝0%），則采用固定效應模型進行分析，可以得出右美托咪定能明顯減少病人發生呼吸抑制的概率（OR＝0.14，95%CI：0.08～0.25，P＜0.01），見圖9。

3 討論

ICU 病人受住院環境以及自身疾病的影響，身體和心理都處于強烈的應激狀態，這些應激狀態常常會誘發病人出現水、電解質、酸堿平衡、血流動力學不穩定等嚴重不良反應，理想適度的鎮靜治療能有效減輕病人的不適感，減少不良刺激對病人造成的影響。

圖8 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）低血壓發生率的Meta分析

圖9 右美托咪定組（試驗組）和咪達唑侖組（對照組）呼吸抑制發生率的Meta分析

目前ICU 鎮靜藥物的種類豐富，最為常用的鎮靜藥物主要為右美托咪定、咪達唑侖、丙泊酚等。右美托咪定是一種較新的ICU 鎮靜藥物，1999年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于成人短期鎮靜，右美托咪定進入我國較晚，2009年6月才進入臨床使用，在使用的過程中正逐漸顯示其獨特的臨床優勢，它主要作用于腦干藍斑核的a2A受體，對病人產生可喚醒的鎮靜、催眠及抗焦慮的作用［31］，并且通過作用于脊髓內的受體而有效發揮鎮痛作用，在治療的劑量范圍內，具有減輕病人的應激反應，保持血流動力學穩定，但不誘發呼吸抑制的作用［32-33］。本研究通過Meta分析發現，使用右美托咪定能有效降低病人呼吸抑制的發生率。同時，右美托咪定具有高度的劑量依耐性，當血藥濃度較低時，主要作用于機體的a2A受體，導致病人的血管擴張，使血壓下降、心率減慢，當血藥濃度較高時，主要作用于機體的a2B受體，引起病人血管收縮使血壓升高［34-35］。同樣本研究中觀察到心動過緩是右美托咪定引起的主要不良反應。因此，在臨床使用時應該觀察和預防其劑量相關的心血管不良反應。

本研究的局限性：（1）由于研究人群、納入排除標準、病情嚴重程度、計量單位、鎮靜目標等因素存在差異，導致本研究的異質性較大；（2）由于不同文獻的鎮靜目標不同，致使右美托咪定在使用過程中的劑量差異較大，而且右美托咪定具有較明顯的劑量依賴性，但是未分析其劑量-效應；（3）各研究因素未報道右美托咪定和咪達唑侖對病人的遠期預后的影響；（4）在部分研究因素如住院時間、住ICU 時間、插管時間、呼吸抑制的文獻數量不足，可能會影響最終的實驗結果。

綜上所述，右美托咪定能明顯減少病人的機械通氣時間、住ICU 時間、住院時間以及譫妄、呼吸抑制的發生率，但是應該要注意用藥期間的監測，防治心動過緩的發生。