注射用鹿瓜多肽治療腦梗死恢復期臨床療效觀察

張萍， 杜少輝， 李伶， 單韻， 郭瑞勝

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院老年病科，廣東深圳 518033）

腦梗死即缺血性腦卒中，屬于祖國醫學“中風”范疇，歷代醫家為尋求其有效治療之法不懈努力，以虛實為總綱，從虛、火、風、痰、氣、血六端立論中風病機，根據對病機的不同理解創立了不同的治療方法。杜少輝教授先后師從國醫大師鄧鐵濤、火神派傳人盧崇漢，其延承鄧、盧之道，治病求于先后天，在遵承盧氏“人身立命，在于以火立極；治病立法，在于以火消陰”學術思想的基礎上，結合自己大量的臨床實踐，提出治療腦梗死以扶陽通督為大法，在腦梗死恢復期常規治療的基礎上加用中藥制劑注射用鹿瓜多肽，取得了顯著的療效，現將觀察結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年8月至2019年6月深圳市中醫院老年病科門診收治的明確診斷為腦梗死恢復期陽虛患者，共60例。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各30例。本研究符合醫學倫理要求并通過深圳市中醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：參照中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]中有關腦梗死的診斷標準。中醫辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]中有關中風病陽虛證的辨證標準。

1.3 納入標準 ①符合上述腦梗死的診斷標準和中醫中風病陽虛證辨證標準；②屬于恢復期，男女不限；③無鹿瓜多肽藥物過敏史；④自愿參加本研究，嚴格遵循腦卒中二級預防治療，具有良好依從性的患者。

1.4 排除標準 ①腦出血患者；②伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能損害的患者；③伴有凝血功能障礙的患者；④伴有嚴重意識障礙的患者；⑤依從性差，未按規定接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效評定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫常規治療。①阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字20171021）口服，每次100 mg，每日1次；②阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408）口服，每次20 mg，每日1次。療程為30 d。

1.5.2 試驗組 在對照組常規治療的基礎上加用注射用鹿瓜多肽靜滴治療。用法：0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用鹿瓜多肽（黑龍江迪龍制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051051，規格：8 mg/支，10支/盒）24 mg靜脈滴注，每日1次，療程為30 d。

1.6 觀察指標及療效判定標準

1.6.1 觀察指標 觀察2組患者治療前后美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、改良版RANKIN量表（MRS）[3-4]、Barthel指數（BI）[5]評分的變化情況。

1.6.2 療效判定標準 以NIHSS評分為依據，并根據1995年全國第四屆腦血管病會議修訂的腦卒中患者臨床療效評定標準判定療效[3]。功能缺損評分減少率=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少17%左右；惡化：功能缺損評分減少或增多18%以上；死亡。

1.7 統計方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 試驗組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡（62.77±9.39）歲；平均病程（1.83±0.71）個月。對照組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡（59.13±10.59）歲；平均病程（1.81±0.52）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較 表1結果顯示：治療前，2組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者NIHSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對NIHSS評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較Table 1 Comparison of NIHSS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后3.73± 2.72①②4.77±2.65①組別試驗組對照組N/例30 30治療前6.73±3.60 6.30±3.40

2.3 2組患者治療前后BI評分比較 表2結果顯示：治療前，2組患者BI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者BI評分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對BI評分的升高作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后BI評分比較Table 2 Comparison of BI scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表2 2組患者治療前后BI評分比較Table 2 Comparison of BI scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后80.50± 24.05①②73.83±27.19①組別試驗組對照組N/例30 30治療前60.17±31.00 67.50±31.78

2.4 2組患者治療前后MRS評分比較 表3結果顯示：治療前，2組患者MRS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者MRS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對MRS評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后MRS評分比較Table 3 Comparison of MRS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

表3 2組患者治療前后MRS評分比較Table 3 Comparison of MRS scores in the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后1.90± 1.30①②2.47±1.17①組別試驗組對照組N/例30 30治療前2.97±1.38 2.67±1.24

2.5 2組患者NIHSS評分療效比較 表4結果顯示：治療1個月后，試驗組的總有效率為80.00%，對照組為63.33%；組間比較，試驗組的總體療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者NIHSS評分療效比較Table 4 Comparison of efficacy evaluated with NIHSS scores in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 典型病案

患者曹某，男，75歲。于2019年3月24日無明顯誘因下出現頭暈、四肢乏力而就診于當地北海市中醫醫院，當地醫院頭顱CT結果提示腦梗塞，予以降糖、降壓、改善循環、營養神經、調脂穩斑等對癥治療，患者頭暈、四肢乏力未見明顯改善，隨至本院老年病科門診就診。現主訴：頭暈伴四肢乏力2周。癥見：神疲乏力，嗜睡，頭暈，嚴重時天旋地轉感，言語不利，視物模糊，四肢乏力，行走不能，口渴喜熱飲，大便軟，每日7～8次，小便多，夜尿2～3次。其他病史：高血壓病史16年，2型糖尿病病史12年，甲狀腺結節6年。查體：神清，對答切題，言語欠流利。伸舌居中，示齒正常，右側鼻唇溝變淺，四肢肌張力正常，雙上肢肌力4+級，雙下肢肌力3級，指鼻試驗欠穩準，生理反射存在，病理征未引出。治療前NIHSS評分6分，BI評分65分，MRS評分4分。舌脈情況：舌淡紅苔薄白，右脈弦緊稍大，右關芤，左脈細緊少神，左尺弱。輔助檢查：①本院經顱多普勒（TCD）結果顯示：符合腦動脈硬化血流頻譜形態改變，基底動脈血流速度明顯增快；②頭顱MRI結果顯示：腦干亞急性腦梗塞，腦白質脫髓鞘，多發性腔隙性腦梗塞。診斷：中風（陽虛型）。

辨證分析：患者為老年男性，因“頭暈伴四肢乏力2周”就診。患者年老體衰，真陽衰弱，加之久病，長期服用藥物，更使真陽耗散，陽虧土濕，中氣不能四達，下肢經絡凝澀不運，衛氣梗阻，則四肢乏力、行走不穩。臟腑濕盛，五臟運化盡失，清陽不生，濁陰不降，化生痰濁，堵塞清道，從而導致神疲乏力、嗜睡、頭暈，嚴重時天旋地轉感、語言不利等。陽虧中焦虛寒，故喜熱飲；溫煦運化乏力，故大便軟，每日7～8次；腎水寒，腎陽氣化不足，膀胱失約，故小便多、夜尿頻。陽虛，腎中真陽不足，則左尺脈弱；真陽衰弱，木火升發不利，故左脈細緊少神；金水宣降不暢，則右脈弦緊稍大、右關芤。四診合參，本病屬于“中風”范疇，證屬陽虛，病位在腦。

治療措施：阿司匹林腸溶片口服，每次100 mg，每日1次，連用30 d；阿托伐他汀鈣片口服，每次20 mg，每日1次，連用30 d；0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用鹿瓜多肽24 mg靜滴，每日1次，連用30 d。

隨訪情況：治療11 d時，頭暈好轉，雙下肢乏力較前好轉，上肢乏力同前，仍言語不利。治療18 d時，頭暈好轉，四肢肢乏力改善，以雙下肢改善明顯。治療30 d時，精神好，頭暈好轉，四肢乏力改善明顯，上肢握舉有力，可自行行走，言語稍含糊，無口渴喜飲，視物好轉，納眠可，大便轉硬，每日3次，小便減少，夜尿1～2次；治療后NIHSS評分1分，BI評分100分，MRS評分1分。

4 討論

鄭欽安提出“眾人皆作中風治之，專主祛風化痰不效，余經手專主先天真陽衰損”。何也？緣“真氣衰于何部，內邪外邪即在此處竊發”，故提出“治之但扶其真元，內外兩邪皆能絕滅，是不治邪而實以治邪，未治風而實以祛風，握要之法也”。可見鄭欽安認為中風根源在于“真陽衰損”，治療之要在于“扶其真元”[6]。其實早于鄭氏之前黃元御已經提出“中風者，土濕陽衰，四肢失秉而外感風邪者也”[7]，認為中風根源于“陽虧”。天一生水，在人身為腎，一點真陽寓其中，乃人立命之本，稱為真陽，即腎中真陽。故腎水寒則克火，陽衰氣化無力致土濕。陽虧土濕，中氣不能四達，致使四肢經絡，凝澀不運，衛氣梗阻，則四肢麻木、干枯。臟腑濕盛，五臟運化盡失，清陽不升，濁陰不降，化生痰濁，堵塞清道，而致神志昏蒙、愚鈍，語言謇澀、甚或不能。因此，治療此證當以扶陽為法。

注射用鹿瓜多肽是由鹿科動物梅花鹿的骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子，經分別提取后制成的無菌凍干品，具有“生精補髓、養血益陽、強筋健骨”的功效。《神農本草經》記載：“鹿茸，味甘，溫。主......益氣強志；生齒；不老。角，主......逐邪惡氣；留血在陰中”。《盧氏藥物配合闡述》對其作了進一步的闡述：“其角從冬至一陽所發，至夏至而熟，其質根于沖督而生，得生長之氣最富，其茸得沖督之精氣結合而成......大壯真陽，補益精髓”[8]。鹿乃純陽之物，其角乃骨的延續，骨為腎精所化，鹿茸、鹿角是督脈的延續，得沖督精氣充養而成。督脈乃“諸陽之海”，通一身之陽，故鹿茸可通達沖、督，大壯真陽，填精益髓，充五臟陰陽之本，養氣血生化之根，使氣行血運，軀體得養；氣行則能祛“留血”，故可“逐邪惡氣，留血在陰中”。鹿角、鹿茸得生長之氣最為豐富，而“頭為諸陽之會”，服之可引陽氣上行顱腦，且百獸中唯鹿角中有血，“是本能引血至上者”，故鹿茸可引氣血上達巔頂，氣血匯腦而顱腦得養，故腦絡暢行，腦神旺盛，清靈暢達。通過注射鹿瓜多肽，可直接引衛氣入營分，較水谷化生營衛之效速，從而快速達到壯真陽、填精髓、行氣運血、充養四肢及腦絡的作用。

現代藥理學研究證實，鹿骨提取物中骨誘導多肽類生物因子包括骨形態發生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、轉化生長因子β（TGF-β）等，具有多種生物活性，發揮促進細胞有絲分裂及分化與趨化作用[9]。TGF-β1是TGF-β家族中的最重要成員之一，其廣泛分布于中樞神經的海馬、中央核、杏仁核、中腦、腦橋和延髓網狀結構中，具有促進神經再生、延緩神經元死亡、為神經元提供營養和代謝支持、改善突觸重塑、參與多種信號轉導等作用[10]。Yu Y等[11]在缺血性腦卒中模型實驗中發現TGF-β1可縮小梗死灶面積，保護腦組織。BMPs也屬于TGF-β超家族，是一類具有多向調節作用的生長因子，對心臟、神經系統的發育、形成、修復均起重要的調節作用[12]。在神經系統發育期，BMPs調節神經管、神經元、膠質細胞的分化與形成。神經干細胞早期主要分化為神經元，晚期主要分化為膠質細胞[13]。星型膠質細胞是中樞神系統內含量最多的膠質細胞，成熟的星形膠質細胞在建立血—脊髓屏障，維持神經元胞外離子濃度的隱定（尤其是K+和Ca+），神經遞質再攝取（如谷氨酸等）以及神經元的支持、營養、絕緣中發揮重要作用[14]。成年期神經系統損傷時，BMPs信號促進小膠質細胞、星型膠質細胞的激活[15]，抑制少突膠質細胞分化，從而達到促進神經修復的作用。研究[16]還表明，鹿骨蛋白特異富集到了氧化還原、嘌呤核苷酸合成、細胞組分組裝、蛋白定位、低密度脂蛋白受體代謝、黑質體發育、血管再生、RNA剪切、細胞凋亡信號通路調節等過程。這些研究均為注射用鹿瓜多肽治療腦梗死提供了理論依據。

本研究結果表明，治療1個月后，試驗組基于NIHSS評分的總體療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。同時，試驗組和對照組患者的NIHSS評分及MRS評分均較治療前明顯降低，BI評分均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.01），且試驗組對NIHSS評分和MRS評分的降低作用及對BI評分的升高作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。綜上所述，在常規治療基礎上聯合注射用鹿瓜多肽對腦梗死患者有顯著療效，該研究結果為治療腦梗死提供了新的方法和思路，值得臨床借鑒和推廣。但目前對注射用鹿瓜多肽治療腦梗死還缺乏更充分的臨床和實驗研究，值得今后進一步深入研究。