兒童IgG4相關自身免疫性肝炎臨床與病理特征分析*

丁冬勝,涂丹娜,王 麗,何 茹

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一種免疫介導的慢性進行性肝實質炎癥性疾病,表現為高免疫球蛋白血癥、血清轉氨酶異常升高、血液循環中存在自身抗體,如抗核抗體、抗平滑肌抗體等,肝組織病理學表現為界面性肝炎[1-3]。AIH患者還可以伴有其他類型自身免疫性疾病,如橋本氏甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、甲狀旁腺功能減退、炎癥性腸病、腎病綜合征和Addison病等[4,5]。女性發病率是男性的3倍,目前兒童AIH發病率尚不清楚?，F有的研究表明,兒童AIH患者臨床表現有明顯的癥狀,病情進展較迅速。免疫球蛋白G4相關自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis,IgG4-AIH)是一種全身性纖維炎癥性疾病,主要表現為彌漫性或局灶性臟器腫大、包塊形成或小結節性損傷,主要是由于IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞組織浸潤引起的纖維化發展而導致的,常見血清IgG4水平升高[6,7]。在兒童IgG4-AIH患者,受累的器官主要包括肝臟、眼眶、唾液腺、胰腺和淋巴結等[8,9]。目前,IgG4-AIH的發病原因尚不清楚,臨床表現如血清學指標和放射學檢查結果有助于鑒別診斷,但主要通過組織病理學檢查進行確診[10,11]。IgG4-AIH可導致患者器官出現不可逆轉的損傷,早期發現和及時治療很有必要,兒童患者更是如此[12]。本研究的目的是探討兒童IgG4-AIH患者臨床與病理學表現特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年6月～2019年6月我科收治的兒童AIH患者38例,男性16例,女性22例;平均年齡為(10.2±4.3)歲。AIH診斷標準依據2008年國際AIH小組(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)制定的簡化診斷積分系統：≥7分為確診[13]。對于懷疑但不能通過簡化診斷積分系統確診的患者,參照1999年IAIHG制定的AIH診斷評分系統：治療前≥16分或治療后≥18分的患者確診為AIH[14]。根據 Umemura et al定義的 IgG4-AIH[15]：IgG4陽性漿細胞浸潤≥10個/高倍鏡視野(HPF),血清IgG4≥135 mg/dl。排除標準：病毒性肝炎或巨細胞病毒或EB病毒感染、藥物性肝損傷、遺傳性肝病、原發性硬化性膽管炎或伴有其他自身免疫性疾病。本研究符合赫爾辛基宣言的原則,并經醫院醫學倫理委員會批準通過,患者法定監護人在了解研究過程后同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法為 給予強的松2 mg·kg-1.d-1(最大劑量為60 mg.d-1)治療1月,再聯合應用硫唑嘌呤2 mg·kg-1.d-1治療,3月后逐漸減少皮質激素用量,直至停止所有治療。

1.3 血清檢測 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU5800型全自動生化分析儀測定血生化指標和免疫球蛋白G(IgG)。采用ELISA法檢測IgG和IgG4。

1.4 肝活檢 使用GE公司LOGIQ400CL型彩色多普勒超聲儀引導下行肝穿刺檢查,使用MDT-ECH公司生產的18 G自動活檢針。檢查時,囑患者仰臥,常規消毒并行局部麻醉,將穿刺針刺入目標肝組織,將獲取的組織用10%福爾馬林液固定并行常規HE染色和免疫組織化學染色檢測IgG4陽性漿細胞,所用試劑盒來自邁新生物技術開發有限公司(福州)。

1.5 統計學分析 應用SPSS 18.0統計學軟件進行統計學分析,P＜0.05表示具有統計學差異。對正態分布的計量資料以(±s)表示,采用t檢驗,對非正態分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示,采用Kruskal-Wallis H檢驗;計數資料以百分比(%)表示,采用卡方檢驗。采用Spearman秩相關分析。

2 結果

2.1 臨床資料和血清學指標情況 在納入的38例AIH兒童中,4例為IgG4-AIH,34例為AIH。兩組性別和年齡無顯著性差異(P＞0.05)。另外,兩組血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG、血清 IgG4 水平和IAIHG評分及血清抗核抗體陽性率比較,均無顯著性統計學差異(P＞0.05,表1)。

表1 兩組臨床資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

表1 兩組臨床資料[%,(±s),M(P25,P75)]比較

IgG4-AIH(n=4) AIH(n=34)性別(男/女) 1(25.0)/3(75.0) 15(44.1)/19(55.9)年齡(歲) 9.4±5.4 10.7±4.1 ALT(U/L) 278.3(75.8,459.2) 202.4(50.6,365.9)AST(U/L) 165.2(63.1,355.7) 144.6(41.8,320.1)ALP(U/L) 140.2(50.5,265.7) 136.7(46.9,240.6)GGT(U/L) 97.6(32.6,189.2) 80.6(24.6,165.4)TBIL(μmol/L) 30.4(22.6,79.4) 31.8(20.7,76.2)IgG(mg/dL) 22.6(13.2,29.8) 18.9(10.4,25.3)IgG4(mg/dL) 226.5(105.8,424.6)209.4(96.1,401.6)抗核抗體陽性 4(100.0) 31(91.2)IAIHG 評分(分) 17.2±1.4 16.9±1.6

2.2 兩組肝組織病理學表現 兩組患者界面性肝炎、漿細胞浸潤和玫瑰花結節發生率無顯著統計學差異(P＞0.05);另外,兩組肝組織炎性反應活動分級和肝纖維化分期也無顯著性差異(P＞0.05);IgG4-AIH患者肝組織IgG4陽性漿細胞計數/HPF顯著高于AIH患者(P＜0.05)。IgG4-AIH組肝組織IgG4陽性漿細胞計數與炎性反應活動分級(r=0.48)和肝纖維化分期(r=0.37)呈正相關(P＜0.05,表2)。

表2 兩組肝組織病理學表現[%,M(P25,P75)]比較

2.3 兩組血清學指標恢復時間比較 4例IgG4-AIH患者在接受激素治療后,血清學指標恢復正常所需時間較AIH組顯著縮短(P＜0.05,表3)。

表3 兩組血清學指標恢復時間(w,±s)比較

表3 兩組血清學指標恢復時間(w,±s)比較

與AIH組比,①P＜0.05

IgG4-AIH(n=4) AIH(n=34)ALT 3.5±0.8① 6.8±2.7 AST 3.6±0.6① 6.5±1.4 ALP 4.0±1.1① 6.4±1.5 GGT 4.2±1.5① 7.0±2.2 IgG 7.6±2.8① 13.8±6.3

3 討論

近年來,作為AIH新的亞型,IgG4-AIH受到學者的廣泛關注。相對于AIH來說,IgG4-AIH不僅具備AIH的基本臨床特點,同時本身又伴有獨特的表現,如IgG4-AIH患者血清IgG4水平升高,肝組織病理學表現常見IgG4陽性漿細胞浸潤。另外,這些患者對于糖皮質激素治療方案效果反應較好,疾病復發率低且血清學指標恢復時間也較短。目前,在有關IgG4-AIH的報道研究中,主要涉及的人群為成年人,例如Umemura et al在對一項60例1型AIH患者進行的研究中發現,其中有2例患者符合IgG4-AIH[15]。有學者評估了28例成人AIH患者,其中7例患有IgG4-AIH[16]。對現有的文獻進行檢索,對于兒童IgG4-AIH患者進行報道的研究少之又少。因此,本研究主要的內容是對兒童AIH患者中IgG4-AIH的發生情況、臨床和病理學特征進行了討論,以期為臨床醫師提供對有關IgG4-AIH這一疾病的特征認識。

在本次納入研究的38例AIH患者中共發現4例(10.5%)IgG4-AIH,不同研究之間IgG4-AIH發生率的差異可能是與IgG4-AIH定義的不同、成年與否或種族不同等因素有關[17-19]。IgG4-AIH的診斷是根據Umemura et al關于組織學標準來定義的。我們將診斷為IgG4-AIH的患者劃分為IgG4-AIH組,將剩下的患者歸為AIH組。兩組患者在年齡、性別、血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG、血清 IgG4、抗核抗體陽性率、IAIHG評分等臨床資料之間均無顯著性統計學差異(P＞0.05)。接著,我們比較了兩組患者肝組織病理學的表現。常見的AIH表現為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為特征的界面性肝炎,患者肝細胞周圍可伴有碎屑樣壞死甚至肝纖維化和肝硬化。AIH患者肝組織界面性肝炎、漿細胞浸潤和玫瑰花結節等具有一定的特征,而IgG4-AIH組患者這三種病理學改變的發生率也較高,但是兩組差異并不具有統計學意義,可能的原因是IgG4-AIH病例數偏少。作為主要的不同點,IgG4-AIH患者肝組織IgG4陽性漿細胞浸潤發生率顯著高于AIH組。我們采用Spearman秩相關分析發現,隨著炎性反應活動分級和肝纖維化分期的增加,IgG4陽性漿細胞計數也相應的增加,它們之間呈正相關關系。

有人在研究中發現IgG4-AIH患者糖皮質激素治療應答良好[20],但國外學者認為IgG4-AIH與AIH患者對糖皮質激素治療的應答反應并無明顯差異[16]。對皮質激素治療應答反應的差異可能與上述兩個研究之間患者的種族和治療方法不同有關。在我們的研究中,當開始予以皮質激素治療后,與AIH患者相比,IgG4-AIH患者不僅有著良好的治療應答反應,同時這些患者在一系列的血清學指標的恢復時間上也明顯短于AIH患者。當停止使用皮質激素后,IgG4-AIH組患者也沒有出現病情復發的病例。

綜上所述,兒童IgG4-AIH具有AIH的基本特征,文獻報道其血清IgG4水平可能升高,肝組織學檢查可發現IgG4陽性漿細胞浸潤。另外,IgG4-AIH兒童對皮質激素治療具有良好的應答反應,血清學指標的恢復時間也較短。由于本組IgG4-AIH患兒例數只有4例,所得結論未免有些偏頗。有關IgG4-AIH的臨床、組織病理學和對治療應答及預后的研究還需要加強。IgG4-AIH診斷本身也需要標準化,其確切的診斷條件還需要進一步總結和應用驗證。我們只是提請臨床醫師關注IgG4-AIH,并為其診治豐富資料。