非諾貝特對非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血脂、血管內皮功能和肝纖維化指標的影響*

毛重山,殷 輝,肖二輝,張英英

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由遺傳、代謝、應激和環境等因素所導致的主要以肝臟脂肪堆積過多引起的臨床病理綜合征,可引起肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭[1-3]。2型糖尿病(T2DM)是一種表現為全身代謝紊亂的全球性疾病,多在成人40歲左右發病,其發病人數約占糖尿病患者總人數的90%以上[4,5]。T2DM的發病特征是高血糖,其病理學基礎是患者胰島素分泌減少和胰島素抵抗。據統計,全球NAFLD發病率為25%左右,在我國也高達15%以上[6]。NAFLD與2型糖尿病、胰島素抵抗、動脈硬化性心血管疾病、高血脂和肥胖密切相關[7]。近年來,隨著人們生活水平的不斷提高,生活行為方式和飲食結構的變化,NAFLD合并2型糖尿病的發病率逐年升高,嚴重影響了患者的心理和生理健康[8]。目前,臨床治療NAFLD的方法主要包括改變不良生活方式、控制體質量和藥物治療,藥物治療包括胰島素增敏劑、護肝抗炎藥和抗氧化劑等,但療效尚不確定。本研究應用非諾貝特治療NAFLD合并T2DM患者,觀察了患者血脂、血管內皮功能和肝纖維化指標的變化,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2018年5月我院收治的NAFLD合并2型糖尿病患者112例,男65例,女47例;年齡28～71歲,平均年齡為(48.3±4.6)歲。2型糖尿病診斷標準：參照2010年ADA糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L,糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L,有糖尿病癥狀時,隨機血糖≥11.1 mmol/L,糖化血紅蛋白≥6.5%。NAFLD診斷標準：參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的標準[9]：無飲酒史或飲酒量折合成乙醇量,男性每周低于140 g,女性每周低于70 g,排除藥物、病毒、酒精等引起的肝炎或其他因素引起的肝損傷,肝活檢組織學或影像學證實肝脂肪病變。排除標準：所有納入研究的患者均排除1型糖尿病患者、妊娠期或哺乳期糖尿病患者,排除糖尿病合并酮癥酸中毒、冠心病、高血壓、腦血管疾病患者,因藥物、酒精、手術、感染等因素引起的肝臟疾病,排除慢性消化系統疾病或對菲諾貝特過敏的患者。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準,患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分成兩組。給予對照組患者常規治療,包括推薦健康的生活方式,調整飲食結構,對患者進行糖尿病健康教育,治療期間鼓勵患者參加中等量的有氧運動,每天早晚餐前給予預混胰島素0.2～0.4 U·kg-1·d-1;在觀察組,在對照組治療的基礎上給予非諾貝特(江蘇瑞年前進制藥有限公司,國藥準字H32022267)0.2 g,于清晨空腹口服,1次/d,治療3個月。

1.3 檢測指標 常規檢測血甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDLC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDLC)水平(南京建成生物工程研究所);采用放射免疫法檢測血清內皮素(endothelin,ET)、血栓素(thromboxane,TXB2)、前列環素(epoprostenol,PGF1)水平(鄭州安圖生物工程股份有限公司);采用化學比色法檢測血清一氧化氮(NO)水平(南京建成生物工程研究所);采用化學發光法檢測血清層粘連蛋白(laminin,LN)、透明質酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型膠原(collage typeⅣ,Ⅳ-C)和Ⅲ型前膠原(procollagen type III,PCⅢ,鄭州安圖生物工程股份有限公司)。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件對數據進行處理與分析。計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗;計數資料以率表示,采用卡方檢驗或Fisher確切概率法計算,以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血脂水平比較 治療后,觀察組血TG、TC和LDLC水平均明顯下降,且顯著低于對照組,而HDLC水平明顯上升,且顯著高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05,表1)。

表1 兩組血脂水平( ±s)比較

表1 兩組血脂水平( ±s)比較

與對照組比,①P＜0.05

例數 TG(mmol/L) TC(mmol/L) HDLC(mmol/L) LDLC(mmol/L)觀察組治療前 56 4.2±0.7 6.7±1.1 1.1±0.2 2.8±0.4治療后 1.9±0.4① 4.9±0.7① 1.4±0.3① 2.4±0.3①對照組治療前 56 4.1±0.6 6.8±0.9 1.1±0.3 2.9±0.5治療后 3.5±0.5 6.4±0.8 1.2±0.4 2.6±0.4

2.2 兩組血管內皮功能指標比較 治療后兩組血清ET和TXB2水平均明顯下降,且觀察組顯著低于對照組,而PGF1和NO水平均明顯上升,且觀察組顯著高于對照組(P＜0.05,表2)。

2.3 兩組血清肝纖維化指標水平比較 治療后,兩組血清LN、HA、Ⅳ-C和PCⅢ水平均明顯下降,且觀察組顯著低于對照組(P＜0.05,表3)。

表2 兩組血管內皮功能指標( ±s)比較

表2 兩組血管內皮功能指標( ±s)比較

與對照組比,①P＜0.05

例數 ET(pg/mL) TXB2(pg/mL) PGF1(pg/mL) NO(μmol/L)觀察組治療前 56 55.2±8.3 310.6±103.7 22.3±13.6 46.4±9.3治療后 49.5±3.7① 184.5±92.6① 32.1±18.4① 64.8±13.6①對照組治療前 56 54.6±9.1 307.5±112.4 21.5±15.4 47.4±8.1治療后 52.4±6.8 272.7±94.8 23.5±11.3 53.2±12.4

表3 兩組血清肝纖維化指標水平( ±s)比較

表3 兩組血清肝纖維化指標水平( ±s)比較

與對照組比,①P＜0.05

例數 LN(μg/L) HA(μg/L) Ⅳ-C(μg/L) PCⅢ (μg/L)觀察組治療前 56 287.4±104.8 321.3±134.6 8.9±1.5 174.7±84.4治療后 170.3±65.3① 178.6±83.4① 6.6±1.4① 118.4±22.9①對照組治療前 56 288.6±112.1 319.5±144.7 8.8±1.6 174.6±79.6治療后 208.7±77.4 233.6±81.6 7.4±1.3 132.5±31.7

3 討論

NAFLD是一種無過量飲酒史,以肝細胞內脂貯蓄過量和肝實質細胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征。隨病情進展,NAFLD可進一步引起肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌、脂肪性肝炎及肝功能衰竭等,與動脈硬化性心腦血管疾病密切相關,是嚴重威脅人類健康的慢性肝病之一[10,11]。NAFLD病因復雜,有學者認為其形成與2型糖尿病或胰島素抵抗密切相關。在胰島素抵抗時,機體脂肪分解增加,導致患者血漿游離脂肪酸濃度增加,引起肝臟脂質代謝出現異常,肝臟內聚集大量的脂肪而導致脂肪肝形成,而脂肪肝形成后肝細胞氧化應激反應加劇,細胞膜的通透性增加而導致肝細胞表面的胰島素受體下調,從而又加重了胰島素抵抗[12-15]。研究發現,2型糖尿病合并NAFLD患者病情與肥胖、體內胰島素抵抗及血脂代謝紊亂有關,其中,胰島素抵抗可能是NAFLD病情發生發展的基礎。由此可見,2型糖尿病與NAFLD相互制約、相互影響。NAFLD合并2型糖尿病患者血糖控制能力減弱,促進糖尿病慢性并發癥的發生發展。

非諾貝特屬于氯貝丁酸衍生物類調脂藥物,可經人類的線粒體氧化途徑干預脂肪酸的攝入、轉化、代謝過程。此外,它還可抑制脂肪組織的激素敏感性脂肪酶活性,以減少脂肪酸的合成,從而抑制肝臟合成TG,有效降低血TG、TC、LDLC,并且通過減少膽固醇脂轉移蛋白的表達而升高HDLC[16]。本研究結果顯示,在治療3個月時,觀察組血 TG、TC和LDLC水平顯著低于對照組,而LDLC水平顯著高于對照組,可見非諾貝特可有效改善NAFLD合并2型糖尿病患者血脂水平,推測原因為非諾貝特降低相關脂類轉移蛋白基因的表達活性,促進脂蛋白降解基因表達,通過胰島素信號通路調節脂蛋白的合成,起到促進血脂穩態以及保護胰島細胞的作用。此外,非諾貝特能夠有效控制患者的胃腸道蠕動能力,延長胃內容物排空時間,患者飽腹感增強,食量得以控制,體質量減輕,有助于控制血糖和血脂水平。血管內皮功能紊亂可增加心血管疾病發生的危險[17],血管內皮主要有接受傳遞信息、選擇性屏障、滅活轉化及內分泌等生理功能,作為人體最大的內分泌器官,血管內皮能分泌ET、TXB2、PGF1和NO等十多種血管活性物質,對維持機體凝血和纖溶系統平衡、調節機體血管舒張狀態、調節血管平滑肌增殖和血管壁炎性反應有著重要的作用。血管內皮功能障礙與糖尿病、高血壓及動脈粥樣硬化性心血管病等多種疾病相關,是動脈粥樣硬化發病基礎。ET是有效的縮血管物質,在血管張力維持方面發揮重要作用。NO由血管內皮細胞分泌,具有擴張血管、松弛血管平滑肌、維持血管內皮功能的作用,同時還能有效抑制血小板黏附血管內皮,減少動脈粥樣硬化。ET和NO水平在一定程度上反映血管內皮功能狀態。研究發現,2型糖尿病或動脈粥樣硬化患者外周血NO水平降低,而ET水平增加,血管內皮功能受損。本研究發現,治療后觀察組患者ET、TXB2水平顯著低于對照組,而PGF1、NO水平顯著高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05),說明非諾貝特可有效改善NAFLD合并2型糖尿病患者血管內皮功能。非諾貝特改善患者血管內皮功能的作用機制可能是：NAFLD合并2型糖尿病患者存在病理性升高的TG,TG具有細胞毒性,大量TG聚集在非脂肪組織可引起組織功能障礙,而非諾貝特可通過降低NAFLD合并2型糖尿病患者病理性升高的TG水平從而改善血管內皮功能。LN是由肝星狀細胞分泌一種細胞外間質非膠原型結構糖蛋白,Ⅳ-C分布在肝竇周圍,與LN一起構成內皮細胞間功能性基底膜。當肝纖維化時,星狀細胞則會大量分泌LN,并與Ⅳ-C共同形成肝竇毛細血管化。當肝纖維化嚴重時,LN水平則越高[18]。HA由肝臟間質細胞合成,是反映肝纖維化程度和肝臟損傷嚴重程度的重要血清標志物[19],PCⅢ能很好地反映肝纖維化早期病變[20]。本研究結果顯示,治療后兩組LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ等血清肝纖維化指標均顯著改善,觀察組較對照組改善顯著,提示非諾貝特可有效抑制肝纖維化發展。