亞臨床甲狀腺功能減退和抗體異常與供精人工授精妊娠結局的相關性研究

張鳳敏，郭興萍，孟衛京，楊 靜

(山西省生殖科學研究所，山西 太原 030006)

甲狀腺是人體重要內分泌器官，其分泌的甲狀腺素不僅參與機體的新陳代謝，還對性腺的發育成熟、維持正常月經和生殖功能具有重要影響[1]。我國成人亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率為16.7%，女性多見[2]。在不孕癥患者中SCH發病率較正常人群升高[3]。SCH與不孕、助孕結局的相關性以及對備孕SCH女性是否進行干預一直存在爭議[1-4]。本文將探討SCH和TPOAb陽性對AID妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016～2019年在山西省生殖科學研究所因男方無精子癥行AID助孕的1370周期的臨床資料。年齡25～37歲，平均(28.89±3.26)歲；納入標準：女方無甲狀腺疾病臨床癥狀及病史，且FT3、FT4水平正常；在本中心行AID助孕。排除標準：輸卵管因素、子宮腺肌癥、子宮內膜異位癥、子宮畸形、女方染色體異常、子宮內膜厚度<7 mm。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 甲狀腺功能檢測 于助孕前月經周期第2～4天空腹抽血，采用化學發光分析法檢測TSH(正常值范圍0.15～4.2 mL U/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，正常值范圍2.73～5.97 pmol/L)、游離四碘甲狀原腺氨酸(FT4，正常值范圍8.0～24.0 pmol/L)、TPOAb(正常值范圍0～60.0 U/L)。

1.2.2 診斷標準 根據2019年中華醫學會生殖醫學分會制訂的《不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退診治的中國專家共識》，SCH定義為TSH高于正常上限而FT4水平正常。TSH診斷界值高于人群實驗室檢測范圍上限(通常為4.0～4.5 mL U/L)[4]。

TPOAb>60.0 U/L定義為TPOAb陽性；TPOAb≤60.0U/L定義為TPOAb陰性組。

1.2.3 供精人工授精(AID) AID手術采用排卵前后各行1次宮腔內人工授精(IUI)方法。治療周期采用陰道B超監測卵泡發育、子宮內膜情況，結合尿LH測定，確定排卵日和授精時機。當卵泡直徑≥14 mm，尿LH陽性當日；或當卵泡直徑≥16 mm，尿LH弱陽性時肌注絨促性素10 000 u后24 h行首次IUI；第二天B超監測排卵后再次行IUI。AID術后給予地屈孕酮10 mg，2次/d，黃體支持治療。

精子來源于山西省生殖科學研究所精子庫。采用匿名精子，按照受者丈夫血型與供精者血型相同的原則供精。遵守互盲的原則：供者與實施AID的醫務人員互盲；供者與后代互盲；供者和受者夫婦互盲。

1.2.4 術后隨訪 AID術后第14 d血清β-HCG≥25 U/L，第25 d行經B超檢查，若B超宮內探測到妊娠囊診斷為臨床妊娠；小于12 W妊娠終止為早期流產。妊娠20 W再次進行超聲檢查以確定胎兒發育情況,分娩后以電話隨訪形式或門診隨訪。

1.2.5 分組 根據女方助孕前血清TSH水平分為兩組：TSH≤4.5 mL U/L組1 209周期和TSH>4.5 mL U/L組161周期。其中檢測過血清TPOAb水平的1 062周期，再根據TPOAb水平分為TPOAb陽性組236周期和TPOAb陰性組826周期，進行妊娠結局的比較。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 SCH及TPOAb異常發生率

1 370 AID周期中TSH≤4.5 mL U/L 1 209周期占88.25%，TSH>4.5 mL U/L 161周期占11.75%。TPOAb陽性組236周期占22.22%，TPOAb陰性組826周期占77.78%。

2.2 按TSH水平分類患者一般情況比較(見表1)

表1 兩組患者一般情況比較

2.3 不同TSH水平患者AID妊娠結局的比較(見表2)

表2 兩組妊娠結局比較

2.4 TPOAb分組患者一般情況比較(見表3)

表3 TPOAb陽性組和陰性組患者一般情況比較

2.5 TPOAb分組助孕結局情況(見表4)

表4 TPOAb陽性組和陰性組妊娠結局比較[ n(%)]

3 討論

甲狀腺功能異常從內分泌和免疫因素方面影響妊娠的結局[4]。孕期SCH有增加自然流產、早產、子病前期、胎盤早剝等妊娠的風險[4]。2017年美國甲狀腺學會《妊娠期及產后甲狀腺功能異常的診治指南》和2015年美國生殖醫學協會(ASRM)《不孕女性SCH的指南》中均推薦不孕女性篩查TSH，并建議TSH水平>4.0 mL U/L不孕婦女助孕前應給予左旋甲狀

腺素(LT4)治療，使TSH降至2.5 mL U/L以下，降低對妊娠的不良影響[2-5]。但也有研究對比有爭議[5，6]。

本研究1 370個AID周期的臨床資料，不孕因素皆為男方無精子癥，排除了女性影響因素。將TSH水平臨界值定為4.5 mL U/L，結果顯示兩組間基本資料的比較無統計學差異(P>0.05)；兩組妊娠結局也無統計學差異(P>0.05)。TSH>4.5 mL U/L組流產率(16.22%)高于≤4.5 mL U/L組(10.77%)，但無統計學差異(P>0.05)。提示當基礎甲功三項在正常范圍內時TSH水平不影響AID助孕結局，也提示在助孕前可能并不需要將TSH降低至2.5 mL U/L。

TPOAb抗體是診斷自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)主要的標志性抗體。在SCH人群中，高滴度TPO-Ab水平有助于預測其向甲減的進程[4]。多數研究提示甲狀腺自身抗體的存在與自發性流產相關，即使未合并甲狀腺功能減退，這種相關性也存在[6]。TPO-Ab陽性影響妊娠結局的機制可能為：TPO-Ab與TPO結合后抑制酶的活性，引發補體效應，通過激活淋巴細胞介導的細胞裂解作用來破壞甲狀腺細胞，從而導致甲狀腺功能減退。

本研究TPOAb陽性組血清TSH水平高于TPOAb陰性組,差異具有統計學差異(P<0.05)，提示TPOAb陽性可能會導致向甲狀腺功能減退進展。TPOAb陽性組流產率高于陰性組，活產率低于TPOAb陰性組，差異具有統計學差異(P<0.05)。因此根據2019年中華醫學會生殖醫學分會制訂的《不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退診治的中國專家共識》[4]建議：SCH伴甲狀腺自身抗體陽性不孕女性助孕時推薦LT4治療。

由于本研究屬于回顧性分析，且樣本量不大，因此仍需要大樣本隨機對照研究證實。