1例獲得性血友病A導致腦出血死亡病例的實驗室檢查與治療分析

介情情

(河南省三門峽市中心醫院,河南 三門峽 472000)

循環中病理性抗凝物質是指直接抑制某一特異性凝血因子或其凝血反應；或與凝血因子非活性部位結合使其清除率增加；或針對多種凝血因子或其凝血階段、途徑的獲得性凝血因子抑制物。先天性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)患者接受含有FⅧ的血制品替代治療后產生的特異性抑制或滅活FⅧ促凝活性的抗體稱為同種(異體)抗體，該類抗體濃度與FⅧ滅活呈線性關系，呈時間依賴性且不會自行消失；獲得性血友病A患者多伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、支氣管哮喘等類疾病，該類患者產生FⅧ抑制物是一種自身抗體，該類抗體與FⅧ有交叉反應性，其滴度與出血程度不具有相關性，呈溫度依賴性，臨床過程可在數月內緩解，也可持續數年，病死率高達25%[1]。后者臨床少見且病情兇險多變，治療難以把握，現將1例該病例診療過程報告如下。

1 病史摘要

患者女，46歲，乏力伴納差1月余，胃鏡檢查示“慢性糜爛性胃炎”，自服“胃藥”(具體不詳)，癥狀無減輕，3天前出現皮膚出血點及瘀斑，入院前檢查血常規示：WBC 6.25×109/L、N 82%，L 13.1%，M 4.2%，B 0.2%，RBC 2.94×1012/L、HB 78g/L、PLT 30×109/L。凝血功能：APTT112.3s(危急值)，Fib4.7 g/L。尿常規：隱血+-，余正常，為進一步診治收住院。患者神志清，貧血貌，全身皮膚蒼白，可見散在出血點及瘀斑，下肢為著，淺表淋巴結未觸及腫大，口唇蒼白，咽無充血，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及；雙下肢輕度水腫，初步診斷為“貧血、血小板減少待查:急性白血病？”，“凝血功能異常”，予應用維生素K1、酚磺乙胺、凝血酶原復合物等止血藥物，并予配血漿補充凝血因子糾正凝血功能異常，先后多次輸注病毒滅活血漿和去白懸浮紅細胞補充凝血因子和糾正貧血，同時實驗室檢驗結果示：骨髓細胞形態以及骨髓活檢未見明顯異常，抗核抗體核顆粒型1：1 280(+)， SS-A 陽性(+++)，Ro-52陽性(+++)，白蛋白28.00 g/L↓，球蛋白40.5 g/L↑ ，白球比值0.69↓，免疫球蛋白G 1 740 mg/dL↑，免疫球蛋白A 290 mg/dL↑，補體 C3 76.9 mg/dL↓，Ⅷ因子活性0.1%，Ⅸ因子活性46.1%，Ⅺ因子活性38.2%，Ⅻ因子活性17.6%，血管性血友病因子290%，Ⅷ因子抑制物滴度：20BU，狼瘡抗凝物 1.28，(APTT糾正實驗見表1和表2)，隨后診斷考慮為：a)獲得性血友病A； b)結締組織病干燥綜合征；c)血栓性血小板減少性紫癜。之后改用環磷酰胺和地塞米松抑制免疫反應，加用靜脈丙種球蛋白治療，凝血酶原復合物、凝血因子Ⅷ補充凝血因子及補充白蛋白利尿等對癥治療。但在治療過程中，患者彩超顯示右下肢肌間靜脈血栓形成，期間多次復查血常規和凝血功能，患者血紅蛋白多持續在58～78 g/L之間，血小板30×109～58×109/L之間，APTT多持續在100 s以上，白蛋白37.20 g/L ↓，球蛋白42.9 g/L ↑ ，白球比值0.87 ↓，患者低蛋白血癥基本糾正，使用免疫抑制劑后血小板數量有所升高，全身皮膚仍有新生大片瘀斑及皮下血腫，骨髓穿刺處滲血不止，凝血功能和貧血仍未改善，之后患者出現意識障礙，小便失禁，左側肢體無自主活動，頭顱CT提示腦出血，給予心電監護、甘露醇脫水降顱壓搶救治療，之后患者出現瞳孔對光反射消失，腦疝形成，家屬放棄治療，患者于入院16 d后死亡。

表1 患者APTT糾正試驗結果

表2 APTT糾正試驗結果說明

2 討論

該患者病情復雜多變，極其兇險，嚴重出血導致貧血伴有血栓形成，凝血因子活性降低的同時，血小板明顯減少，并且患者存在自身免疫性疾病，狼瘡抗凝物為少量陽性，最終因為腦出血導致死亡。從病情以及內源性凝血因子活性以及Ⅷ因子抑制物滴度結果來看，考慮該患者為獲得性血友病A；但是從狼瘡抗凝物 1.28(少量陽性)和APTT糾正實驗結果以及右下肢肌間靜脈血栓形成考慮，該患者又有抗磷脂綜合征的可能[2]。首先，在鑒別獲得性血友病A與抗磷脂綜合征方面，獲得性FⅧ抑制物存在時，FⅧ活性相當低(小于10%)且多引起出血，而狼瘡抗凝物導致的FⅧ活性降低通常不會小于10%，且多引起血栓，通常沒有出血癥狀[3]。而該患者APTT延長而PT、TT正常，也支持了獲得性血友病A的診斷；其次，在患者血栓與出血情況并存的情況下，患者亟待解決的問題是控制貧血，防止腦出血的發生，因此在治療方面更傾向于獲得性血友病A的治療措施。而獲得性血友病A的治療目標主要為迅速止血和清除抗體，對于嚴重活動性出血，首先輸注FⅧ，如無效，可使用高純度的FⅧ、人凝血酶原復合物(PCC)/活化人凝血酶原復合物(APCC)、重組人活化凝血因子VIIa(rFVIIa)。抗體滴度過高時也可體外吸附清除抗體。

FⅧ抑制物是臨床最常見的引起出血的凝血因子抑制物，20世紀40年代報告了首例獲得性血友病，隨著檢測手段的進步，先后又報道了上百例獲得性血友病A以及其他因子抑制物導致的獲得性凝血因子缺乏的病例，該類疾病的診斷主要靠臨床表現和實驗室檢查，雖然該病發病率每年大約1.5/100 000，但遇到無既往血友病且無家族史的APTT延長患者，排除其他狼瘡類以及肝素類抗凝物質后，首先應考慮是否存在內源性凝血因子抑制物，尤其是FⅧ抑制物，總結獲得性血友病的診斷標準：a)既往無血友病史及家族遺傳史；b)臨床上有血友病樣出血傾向，表現為皮膚黏膜瘀點瘀斑、軟組織血腫，術后止血不良等；c)實驗室檢查APTT延長，且不能被正常血漿糾正，PT、TT正常，凝血因子活性降低，凝血因子抗體存在[4]。80年代以前，伴有抑制物的凝血因子缺乏患者治療棘手，病死率極高[5]。目前隨著針對FⅧ抑制物的旁路治療以及旁路治療無效情況下的替代治療的推廣應用，患者的預后大大改善，但是據報道的病例中仍然有很大一部分患者由于內臟出血、腦出血導致死亡的情況。連續性腎臟替代治療是通過彌散和( 或) 吸附機制，在臨床危重癥的救治中發揮了重要作用，已超出腎臟替代治療范圍，對于難治、重癥自身免疫系統疾病，由于自身抗體大量產生，多系統多器官廣泛受損，對一些激素及免疫抑制劑效果不好且危及生命的重癥患者，血液凈化治療往往會有更為快速的效果。劉新宇等[6]針對風濕免疫疾病患者63例，在藥物治療基礎上使用血漿吸附技術或雙重濾過血漿凈化技術治療，結果顯示63例風濕免疫疾病患者經血漿凈化治療后隨訪其血清免疫球蛋白、自身抗體、補體、紅細胞沉降率、C反應蛋白及癥狀均有明顯改善。因此，對于難治性的獲得性血友病患者，常規免疫抑制和止血治療效果欠佳的情況下，及早使用腎臟替代治療或能起到良好的治療效果。由于該病發病率低且十分兇險，尚缺乏治療方面的循證醫學證據，治療方案主要源于專家經驗，最佳治療方案未有共識。