“競速”試劑盒，藥企與時間賽跑

趙建琳 朱耘

2020年1月20日，謝宣（化名）帶著16日開始發低燒、18日出現呼吸困難的媽媽到了湖北省人民醫院，當天的CT報告里顯示“雙肺感染，不排除病毒性肺炎”，及至她三天后輾轉五家醫院復診，都沒能用到試劑盒。

從那開始，試劑盒短缺成了大眾最關注的話題之一。國內生物制藥公司也都相繼加快生產步伐，有公司生產核酸檢測試劑盒的產量從日均2萬人份，提高到日均10萬人份。

核酸檢測試劑盒的誕生

目前醫院在進行新冠肺炎篩查時，除了檢查血項、CT外，還要從咽喉部采樣做核酸檢測，通過核酸檢測試劑盒進行PCR反應后的結果進行確診。湖北省某人民醫院護士羅一南（化名）告訴記者，由于新冠病毒容易發生在胸膜下和下呼吸道，有時上呼吸道病毒量少，以及病毒性肺炎痰少多干咳，導致咽喉部取樣測試出現假陰性，這也與各個廠家做出的試劑盒敏感度有關。

三優生物醫藥（上海）有限公司（以下簡稱三優生物）研發副總監閆閏向《商學院》記者表示，不同公司研發制造的試劑盒可能會出現精確度不同，“這是由配套溶液的一致性、聚合酶的活性、PCR儀器的穩定性、病人樣品情況和從樣品中提取核酸的方式等因素造成的。”

羅一南認為，最準確的是做支氣管鏡和肺泡灌洗液檢測，“但是太麻煩。”相對來說，核酸檢測在咽喉部取材，做完即走，比CT便捷迅速，不容易交叉感染，風險也主要集中在PCR檢測的反應環節。

在國家藥監局通過應急審批的7個新冠病毒檢測產品對應企業中，上海輝睿生物科技有限公司（以下簡稱輝睿生物）是被國家衛健委在1月18日發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》和《全國各省（區、市）首例新型冠狀病毒感染的肺炎病例確認程序》里點名提到的各省級疾控中心檢測試劑盒可選擇的三家企業之一。

“其實做疾病防控工作，最主要的是快速反應，說實話，最開始我沒想到（疫情）會這么嚴重，在中國疾控中心沒有公布測序結果的時候，我們參與的只是技術服務，全序測序完成后，我們就在24小時之內完成了熒光定量PCR的引物探針合成，因為我們有自己的合成品牌，不用去外面下訂單。”輝睿生物總經理李輝向《商學院》記者回憶道。

對于輝睿生物來說，這不是第一次參與重大突發的公共衛生事件了，李輝介紹，從早前的H1N1甲型流感病毒開始，一直到H7N9型禽流感、MERS-CoV中東呼吸綜合征，他們都參與了熒光定量PCR的引物探針合成。“引物探針就是人工合成的DNA，是PCR的重要組成部分。”

李輝告訴記者，拿到基因序列，在其上設計引物探針，是核酸檢測試劑盒研發的基礎，也就是篩選更合適的引物探針和更合適的條件的過程。“整個過程沒有很難，就是基礎工作要做扎實，基因序列一公布，流程其實很簡單。”

在閆閏看來，核酸試劑盒的研發生產技術門檻不高，相關技術成熟，主要看產能，即“化工原料供應能力、原料合成能力。”閆閏接著說：“主要是酶和引物探針，酶需要生物技術公司去提供，一般春節前，生產酶的工廠都會多供應出一些，但這個量與疫情下所需要的量是無法相比的，再加上工人春節放假，有些工人能召回，有些召不回，產能需要有個恢復過程，只是現在最要緊的是擴大產能。”

只是，要做到靈敏度高的試劑盒并不容易，中科院半導體研究所研究員任魯風向記者介紹，當前市場上最新的有96家企業推出核酸檢測試劑盒，但到現在為止，僅有7個產品拿到國家藥監局應急審批，其中6個采用熒光定量PCR法。

任魯風告訴記者，影響試劑盒精確度的因素太多，光是檢測靶點，被WHO（世界衛生組織）推薦的就有6套，即便使用同一套檢測靶點，也會因試劑盒的成分組成差異導致生化反應存在細微差別，此外，酶、離子用量和溶液、底物濃度配比都會影響試劑盒的靈敏度。這也是對廠家技術實力的考驗。

“目前國內對試劑盒的評價標準主要是通過臨床對比實驗來看檢測效果，就新冠病毒而言，只有陰性陽性符合性標準，并無試劑原料質量標準，配方也只規定了組成成分，并不規定具體比例，公開標準也均是推薦性，而非強制性，因為這些標準其實并無必要去統一，這更多是技術問題，也是市場機制下優勝劣汰的一部分。”任魯風認為，要提高檢測精確度，企業只能不斷修煉內功，提高對業務的認識和理解，從系統上全面積累經驗。

試劑盒“加速度”

新冠肺炎疫情引起重大關注的時候，也正是人們準備回家過年的時候。那時，輝睿生物進口購買的酶等原材料只夠提供5萬人份到10萬人份的試劑盒，并已全部貢獻到市場上。彼時，許多員工已買好回家的車票，小年夜那天，李輝決定做一個動員。

同樣通過國家藥監局審批的華大基因也是早在2020年1月初就緊急組織科研及生產力量研制相關試劑盒。華大基因表示，為確保準確鑒定，避免形成交叉誤判，公司在用72小時完成初步研發后，進行了試劑盒工藝和質量控制等環節穩定性和準確性的嚴格評估，最終在1月14日宣布完成試劑盒的全部研制工作。

華大補充道：“由于此次新冠病毒屬于RNA病毒，單鏈病毒發生變異的概率更高。采用基于高通量測序的宏基因組檢測，可以有效監測病毒在傳播過程中可能發生的變異情況，并覆蓋更廣的檢測范圍。”

為加快生產進度，輝睿生物的員工把原先所做的其他產品一一暫停，全部精力投入生產針對此次新冠病毒的核酸檢測試劑盒。這樣的改變是顯著的，疫情最初，公司的試劑盒產能也就2萬多人份，到了1月底，產能已達日均5萬人份，現在日均10萬多人份，甚至李輝已經記不清這些數據的拐點具體出現在哪天，“反正公司天天都在做這個。”

華大基因表示截至2月4日，試劑盒日均產能已達10萬人份，同時已加緊安排增加30萬人份的試劑盒生產，新儲備了30萬人份的試劑盒原料。華大基因相關負責人告訴記者，目前公司已經完成了約30萬人份的新冠病毒核酸檢測試劑盒，并隨著疫情防控進入關鍵時期，將全力服務疫情防控需要，讓每一位疑似病例都能盡快確診。

等候檢測結果漫長的秘密

隨著試劑盒生產企業產能不斷提高，幾十萬甚至上百萬的核酸檢測試劑盒最終成為疑似病例確診的重要依據。但記者注意到，國家衛健委1月18日發布的《全國各省（區、市）首例新型冠狀病毒感染的肺炎病例確認程序》里規定，各省（區、市）首例病例樣品需交由省疾病預防控制中心實驗室檢測，再由中國疾病預防控制中心實驗室復核，最后結合病例臨床表現、流行病學史，以及省級醫療救治專家組會診研判得出最終結果。

李輝告訴記者，這是最早期的檢測流程，以前的傳染病也是按照這個方法實施的。他告訴記者：“對傳染病的檢測，是要非常謹慎的，誰都怕報上去假陽性，就像埃博拉病毒從非洲傳入到中國時，也要由國家來復核，他們更專業。同時，省里首例得到確診也就證明省里的檢測方法得到了認可，隨著疫情的發展，國家也調整了檢測流程，后續省里就可以自己報了，甚至市里也可以自己報。”

閆閏也認為這種謹慎是非常必要的，“畢竟，如果出現誤診，就相當于將一個沒有感染的人置身于感染群中，而謹慎之后怎么提高效率，是值得討論的問題。”

羅一南前幾日在跟記者聊天時就提到，病人在發熱門診接受完評估，就去門診二樓耳鼻喉科采樣，當天就能出結果。由醫院來完成檢測，大大提高了工作效率。

“國家要求病毒檢測必須在P2實驗室進行，檢測人員要采取生物安全三級個人防護，因為拿到的是樣品里是沒有滅活的病毒，一旦處理不小心就會被感染。”閆閏告訴記者，除了省級疾病預防控制中心，通常只有三甲醫院才配有這種實驗室，所以地方上的檢測也基本以三甲醫院為主。

具體而言，臨床PCR檢驗實驗室最少需要三個具有獨立空調系統的房間來避免操作時的交叉污染，第一個房間用來提取樣品核酸，第二個房間用來配制檢測試劑，然后將加入了核酸的試管拿到第三個房間做熒光定量PCR反應（如果是非定量PCR，還需在第四個房間做產物分析）。

這不僅要求每個房間具備獨立通風、負壓環境，還要求檢驗人員經受過嚴格的分子生物學實驗操作訓練，“要達到可靠的操作水平，至少需要半年至一年的培訓，且醫院檢驗科的分子檢測往往占比很低，即使是三甲醫院，能做該工作的人可能也只有兩三個，而一個人操作最快也要三四個小時，如果樣品多，時間就更長。”任魯風告訴記者。為什么新冠肺炎疑似病例久久等不到檢測結果，這或許就是答案。

隨著新冠肺炎認識的深入和診療經驗累積，2020年2月2日，湖北省的病例診斷分類中增加“臨床診斷”，當日湖北省新增14840例病例。

還有更多的病毒待攻關

2月7日，國家衛健委高級別專家組組長鐘南山在參加廣東省衛生健康委員會會議后表示，疫情拐點的到來還得有幾天，關鍵仍要做好早發現、早隔離，新增病例是一個重要的指標。目前試劑盒廠家也都繼續趕工生產，那么到疫情結束時是否會出現產能過剩？到時將如何解決？

在李輝看來，產能過剩其實并不太擔心，因為還可以用到其他傳染病系列中，他現在最希望的就是第二天就用不上這些試劑盒了。“看到現在大街上店鋪都不開業，經濟這么蕭條，真不想賺這個錢，這幾天我也買了一些消毒用品，準備捐掉，也不希望看到有人在炒這些東西，大家應該全力以赴一同對抗病毒。”

閆閏也同樣不太擔心該問題，“其實這個病是有一定趨勢性的，當疑似病例數量陸續下降，疫情出現拐點，就可以調整產能提前減產。”而且，“現在PCR法試劑盒里的大部分原料也可以做其他試劑盒的原料，只是引物探針不一樣。”

疫情終有結束的一天，對于試劑盒研發生產廠商來說，他們還有太多的事情要做，因疫情而暫時被忽視的流感等病毒還等著企業們去攻克。