飲食對女性生育力的影響

劉姝靈

摘 要 生活方式對女性生育情況影響很大。過去幾十年來，關于飲食和生育力之間研究數量大幅增長，不同食物和飲食結構對生育力的正面和負面影響已有初步定論。補充葉酸以及多攝入魚、禽肉、全谷物、蔬菜、水果有助于提高受孕幾率。

關鍵詞 飲食 女性不孕 生育力

中圖分類號：R711.6 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）03-0040-05

The influence of diet on womens fertility*

LIU Shuling**

（Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Lifestyle has a great impact on womens fertility. Over the last few decades， there has been a significant increase in the number of studies on the relationship between diet and fertility and the positive and negative effects of different food and dietary structures on fertility have been tentatively determined. Supplementation with folic acid and increased intake of fish， poultry， whole grains， vegetables and fruit are of benefit to increasing pregnancy rates.

KEY WORDS diet； women infertility； fecundity

女性無避孕性生活≥12個月而未孕稱為不孕癥[1]，不孕癥給夫妻雙方會造成經濟和情感上的嚴重負擔。影響女性生育力的生活因素有很多，如吸煙、過量酒精攝入、肥胖等。越來越多的研究表明，除上述因素外，孕前飲食對備孕女性的受孕成功率十分重要。本文介紹近10年來不同食物對女性生育力影響的研究進展文獻，除自然受孕以外，還包括飲食對采取輔助生殖技術的女性治療成功率及妊娠結局的影響。

1 多種維生素及抗氧化物

2013年Showell等[2]研究顯示，在治療不孕期間補充抗氧化劑并不能提高受孕幾率。該文回顧了大量隨機對照試驗，與安慰劑對照的抗氧化補充劑包括可可堿、N-乙酰半胱氨酸、褪黑素、維生素E、肌醇、維生素C等。作者認為，這些研究存在大量偏倚：報告不完整、干預措施繁多且雜亂，沒有兩篇研究采用了相同的干預措施，因此幾乎不可能得出有效結論，需要進行高質量的隨機對照臨床試驗，以活產率為終點事件進行研究。

目前已證實葉酸缺乏可導致胎兒神經管缺陷[3]。Chavarro等[4]的研究認為，補充葉酸和維生素B12可提高受孕幾率。NHS-II隊列研究顯示，每周服用6片以上多種維生素片（含葉酸）的女性發(fā)生排卵障礙性不孕的風險比不服藥的女性低41% [95%CI 25%～54%]。葉酸攝入尚可使自發(fā)性不排卵性不孕幾率下降（攝入量最高值vs最低值，aOR=0.36 [95%CI 0.14～0.92]）[5]。Cueto等[6]研究發(fā)現，補充葉酸可提高受孕能力（調整結果后的受孕率之比為1.15 [95%CI 1.06～1.25]），這一效果在月經周期不規(guī)律、周期特別長或特別短的女性中尤為明顯。

除此之外，進行輔助生殖技術的女性（如體外受精，in vitro fertilization， IVF）在治療期間補充葉酸和維生素B12，可得到質量更高的胚胎[7]。隊列研究顯示，血清葉酸和維生素B12水平高的女性（四分位數最高值）相比水平低的女性（四分位數最低值）進行IVF，前者活產率分別是后者的1.62 [95%CI 0.99～2.65]和2.04 [95%CI 1.14～3.62]倍[8-9]。

葉酸在維持妊娠方面的作用也有較大爭議。Balogun等[10]總結了3篇隨機化和半隨機化研究，發(fā)現相比不補充葉酸，補充葉酸后胎兒丟失率（RR=1.00 [95%CI 0.75～1.34]）、早期或晚期流產率（RR=0.99 [95%CI 0.72～1.38]）、死產率（RR=1.03 [95%CI 0.51～2.09]）并未得到改善[10]。但是，有3篇研究認為，在孕早期或備孕期補充葉酸，或可降低流產率（葉酸組vs空白組，aOR=0.43 [95%CI 0.30～0.60]；維生素補充組vs空白組，aOR=0.37 [95%CI 0.19～0.72]；葉酸攝入>730 μg/d組vs空白組，aRR=0.80 [95%CI 0.71～0.90]）[11-13]。另一項前瞻性研究發(fā)現，孕前補充多種維生素（美國主要的維生素補劑）且依從性佳的女性流產發(fā)生率較低（aHR=0.45[95%CI 0.25～0.80]）[14]。

維生素D受體在卵巢、子宮內膜、胎盤中都有表達，可能提示其與生育力有關。在這方面也有大量的隨機對照試驗數據，但是無一致研究結論，因此補充維生素D是否對生育力有影響仍無定論。

2 脂肪酸

在卵子成熟及胚胎早期著床的過程中，脂肪酸是非常重要的底物。動物和人類研究均顯示長鏈不飽和脂肪酸對生育力有影響，影響方面包括從卵子質量到胚胎著床[15-16]。反式脂肪酸則可能引起胰島素抵抗[17]，進而影響排卵功能[18]。

NHS-II隊列研究顯示，攝入反式脂肪酸增加排卵障礙性不孕的風險（aRR=1.73 [95%CI 1.09～2.73]），而飽和脂肪酸、單元不飽和脂肪酸、長鏈多不飽和脂肪酸不增加該風險。在兩項關于受孕時間（time to pregnancy， TTP）的前瞻性研究中，北美人群攝入大量（四分位數中的高分位數）反式脂肪酸后生育力下降（FR=0.86[95%CI 0.71～1.04]），但是丹麥人群中沒有看到這一結果（FR=1.04 [95%CI 0.86～1.25]）[19]，可能與丹麥人攝入總量少有關。該研究還顯示，當北美人群攝入較少量（四分位數中的低分位數）反式脂肪酸時，不孕率降低（FR=1.19 [95%CI 1.02～1.39]）。其中，ω-3不飽和脂肪酸的攝入可降低月經規(guī)律女性無排卵的風險（攝入量三分位數組vs一分位數組，aRR=0.42 [95%CI 0.18～0.95]）[20]。

除此之外，一項澳大利亞研究顯示，在接受IVF治療的46名超重女性增加攝入不飽和脂肪酸（尤其是ω-6和ω-3）后，受孕成功率增加[21]。有2篇美國報道研究了血清脂肪酸水平與IVF結局之間的關系。第一篇研究發(fā)現，血清a-亞麻酸水平低的女性受孕幾率高，而第二篇研究發(fā)現，僅亞麻酸與a-亞麻酸之比增加時，受孕幾率才會有所上升[22]。

脂肪酸有“好壞”之分，多數研究結論趨向一致，即攝入不飽和脂肪酸對生育力有益，而反式脂肪酸是導致不孕的“兇手”之一。

3 奶制品

奶制品中有較高含量的半乳糖，在動物實驗中證實其有潛在的生殖毒性，會減少排卵、引起卵巢早衰，而且還含有高劑量自然來源的雌激素。1994年一項覆蓋31個國家的研究顯示，在牛奶消耗量大的國家，生育力隨著年齡上升而顯著下降[23]。但是，后來的病例對照研究顯示，每天飲2～3杯牛奶的女性不孕風險比不飲牛奶的女性下降70%[24]。NHS-II隊列研究未發(fā)現奶制品與不孕之間有明顯關聯（每日攝入≥4杯vs每日消耗<1杯，aRR=1.12 [95%CI 0.69～1.82]）。產生這一無效結果的原因可能是因為全脂奶降低排卵障礙性不孕的風險，低脂奶反之[25]。一項針對采取輔助生殖技術女性的前瞻性研究發(fā)現，在≥35周歲的女性中，治療前攝入奶制品量在上四分位數的女性與下四分位數的女性，活產率分別為55% [95% CI 39%～69%]和23% [95%CI 11%～42%][26]。這一關系僅出現在偏高齡的女性中，研究也未針對奶制品種類進行區(qū)分。2002年BJOG的隊列研究報道了孕前奶制品攝入與TTP的關系，發(fā)現在美國和丹麥人群中的結果互相矛盾[27]。

由于研究結論不一致，因此并不能說明奶制品的攝入會影響生育力，雖然動物實驗證實其有潛在的生殖毒性，但是證據級別較弱。

4 魚、肉、豆制品

蛋白質與不孕聯系在一起的一個原因是它們可能含有大量的環(huán)境污染物質。紅肉是蛋白質和其他必需營養(yǎng)成分的優(yōu)質來源，但它們含有大量飽和脂肪，可能受到性激素、抗生素和化學物質的污染。同樣，海洋魚類富含長鏈ω-3脂肪酸，但很有可能被汞、氯等物質污染。豆制品是動物蛋白替代品，但由于它含有植物雌激素，因此一些人認為可能對生育力產生影響。

NHS-II隊列研究發(fā)現，在卡路里恒定的情況下，增加紅肉攝入增加排卵障礙性不孕的風險為32% [95%CI 8%～62%]，紅肉攝入還會影響IVF后胚胎發(fā)育，而增加魚類的攝入對胚囊發(fā)育及IVF結局均有益[28]。但是，一項來自香港的隊列研究顯示，不明原因不孕的女性血汞水平往往較高。而在這一人群中，血汞水平與攝入海產品有關[29]。一項加拿大的回顧性研究顯示，血汞水平較高（>1.2 μg/L）與頭發(fā)中汞含量較高（>0.24 ppm）的女性生育力較差（FOR=0.22 [95%CI 0.07， 0.72]）[30]。美國一項針對IVF女性的研究發(fā)現，汞含量與IVF結局無明顯關聯[31]。

所有已發(fā)表的研究均證實，補充豆類或植物雌激素補劑可改善輔助生殖治療結局及妊娠結局。美國一項針對IVF女性的前瞻性研究發(fā)現，攝入大量大豆異黃酮（平均：12 mg/d；范圍：8～28 mg/d）的女性嬰兒活產率比不攝入任何豆類的女性高77%[32]。大豆異黃酮補劑（120 mg/d）可使氯米芬促排卵女性活產率增加（36.7% vs 13.6%）[33]，高劑量補劑（1 500 mg/d）增加子宮內膜厚度，提高宮內受精（intra-uterine insemination， IUI）的成功率（20.0% vs 4.4%）[34]和IVF的成功率（39.3% vs 20.9%）[35]。

紅肉和白肉對生育力影響的研究數據有限，但是現有研究均證實，紅肉攝入過多對不孕風險增加及胚胎發(fā)育不良有關。魚類的情況則更復雜，因為環(huán)境污染物質會影響研究結論。如果魚類來源于污染地區(qū)，應避免食用，因為污染物的害處大于魚類對生育力的益處。攝入豆類不但不會影響生育力，不孕群體還能從中受益。

5 飲食結構

不同的飲食結構也在一定程度上影響生育力。NHSII隊列研究顯示，容易受孕的飲食結構——多吃植物蛋白、全脂奶、鐵劑、不飽和脂肪酸、多種維生素，少吃動物蛋白、糖類和低脂奶，可將排卵障礙性不孕的風險降低66% [95%CI 52%～77%]，其他因素不孕風險降低27% [95%CI 5%～43%]。SUN項目研究發(fā)現[36]，對地中海飲食（特征是大量攝入蔬菜、水果、魚、禽肉、低脂奶、橄欖油）依從性高的女性受孕時間更短，是尋求治療的不孕女性的0.56倍（aOR=1.4 [95%CI 1.0～1.9]）。除此之外，飲食結構與IVF成功率也有關。兩項獨立研究顯示，荷蘭飲食（特征是大量攝入谷物、不飽和脂肪酸、蔬菜、水果、肉、魚；aOR=1.65 [95%CI 1.08～2.52]）和地中海飲食（aOR=1.4 [95%CI 1.0～1.9]）可使IVF成功率提高。

6 酒精與咖啡因

酒精和咖啡因對生育力的影響也是一直以來的“熱門”問題之一，至今有超過30個研究。許多研究結論認為酒精和咖啡因對生育力有害[37-38]，但也有相當一部分認為它們并未影響生育力[39-41]，甚至在一定程度上是有益的[42]。得出這些不一致結論的原因是因為這些研究多數為回顧性研究，數據采集基于受試者的回憶，存在一定程度的偏倚，且多數研究的質量較差[43-44]。因此，酒精和咖啡因對生育力究竟有何影響，結論尚不明確，并非是通常印象中的“絕對有害”。另外，酒精和咖啡因對輔助生殖技術生育結局影響的證據也很少，不足以形成結論[45]。

綜上所述，飲食對生育力有較大影響，而且已逐漸有了明確的“好食物”與“壞食物”之分。近來的研究不僅僅著眼于自然受孕，也關注飲食對輔助生殖技術的成功率和妊娠結局。補充葉酸一直是女性在生育方面的必需，目前證據表明攝入葉酸的益處遠不止預防胎兒神經管缺陷，在提高受孕幾率、維持妊娠、減少流產率及IVF成功率方面也有許多好處。維生素D和抗氧化劑對生育力影響甚微，因此無需盲目補充。多攝入富含ω-3脂肪酸的食物及富脂魚類可提高生育力，但需要避免食用受污染的魚類。豆類食品對自然受孕及IVF結局均有利。在飲食結構方面，多攝入魚、禽肉、全谷物、蔬菜、水果有利于懷孕。酒精與咖啡因的攝入對生育力影響無定論。未來的研究需要側重男性備孕前飲食對女性懷孕的影響。

參考文獻

[1] 謝幸等. 婦產科學[M]. 9版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2018： 361.

[2] Showell MG， Brown J， Clarke J， et al. Antioxidants for female subfertility[J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2013（8）： CD007807. doi： 10.1002/14651858.CD007807.pub2.

[3] Bibbins-Domingo K， Grossman DC， Curry SJ， et al. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects： US preventive services task force recommendation statement[J]. JAMA， 2017， 317（2）： 183-189.

[4] Chavarro JE， Rich-Edwards JW， Rosner BA， et al. Use of multivitamins， intake of B vitamins， and risk of ovulatory infertility[J]. Fertil Steril， 2008， 89（3）： 668-676.

[5] Gaskins AJ， Mumford SL， Chavarro JE， et al. The impact of dietary folate intake on reproductive function in premenopausal women： a prospective cohort study[J/ OL]. PLoS One， 2012， 7（9）： e46276. doi： 10.1371/journal. pone.0046276.

[6] Cueto HT， Riis AH， Hatch EE， et al. Folic acid supplementation and fecundability： a Danish prospective cohort study[J]. Eur J Clin Nutr， 2016， 70（1）： 66-71.

[7] Szymanski W， Kazdepka-Ziemińska A. Effect of homocysteine concentration in follicular fluid on a degree of oocyte maturity[J]. Ginekol Pol， 2003， 74（10）： 1392-1396.

[8] Gaskins AJ， Afeiche MC， Wright DL， et al. Dietary folate and reproductive success among women undergoing assisted reproduction[J]. Obstet Gynecol， 2014， 124（4）： 801-809.

[9] Gaskins AJ， Chiu YH， Williams PL， et al. Association between serum folate and vitamin B-12 and outcomes of assisted reproductive technologies[J]. Am J Clin Nutr， 2015， 102（4）： 943-950.

[10] Balogun OO， da Silva Lopes K， Ota E， et al. Vitamin supplementation for preventing miscarriage[J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2016（5）： CD004073. doi： 10.1002/14651858.CD004073.pub4.

[11] Hasan R， Olshan AF， Herring AH， et al. Self-reported vitamin supplementation in early pregnancy and risk of miscarriage[J]. Am J Epidemiol， 2009， 169（11）： 1312-1318.

[12] Byrne J. Periconceptional folic acid prevents miscarriage in Irish families with neural tube defects[J]. Ir J Med Sci， 2011， 180（1）： 59-62.

[13] Gaskins AJ， Rich-Edwards JW， Hauser R， et al. Maternal prepregnancy folate intake and risk of spontaneous abortion and stillbirth[J]. Obstet Gynecol， 2014， 124（1）： 23-31.

[14] Buck Louis GM， Sapra KJ， Schisterman EF， et al. Lifestyle and pregnancy loss in a contemporary cohort of women recruited before conception： The LIFE Study[J]. Fertil Steril， 2016， 106（1）： 180-188.

[15] Nehra D， Le HD， Fallon EM， et al. Prolonging the female reproductive lifespan and improving egg quality with dietary omega-3 fatty acids[J]. Aging Cell， 2012， 11（6）： 1046-1054.

[16] Hammiche F， Vujkovic M， Wijburg W， et al. Increased preconception omega-3 polyunsaturated fatty acid intake improves embryo morphology[J]. Fertil Steril， 2011， 95（5）： 1820-1823.

[17] Lefevre M， Lovejoy JC， Smith SR， et al. Comparison of the acute response to meals enriched with cis- or trans-fatty acids on glucose and lipids in overweight individuals with differing FABP2 genotypes[J]. Metabolism， 2005， 54（12）： 1652-1658.

[18] Kaipia A， Chun SY， Eisenhauer K， et al. Tumor necrosis factor-alpha and its second messenger， ceramide， stimulate apoptosis in cultured ovarian follicles[J]. Endocrinology， 1996， 137（11）： 4864-4870.

[19] Wise LA， Wesselink AK， Tucker KL， et al. Dietary fat intake and fecundability in 2 preconception cohort studies[J]. Am J Epidemiol， 2018， 187（1）： 60-74.

[20] Mumford SL， Chavarro JE， Zhang C， et al. Dietary fat intake and reproductive hormone concentrations and ovulation in regularly menstruating women[J]. Am J Clin Nutr， 2016， 103（3）： 868-877.

[21] Moran LJ， Tsagareli V， Noakes M， et al. Altered preconception fatty acid intake is associated with improved pregnancy rates in overweight and obese women undertaking in vitro fertilization[J/OL]. Nutrients， 2016， 8（1）： E10. doi： 10.3390/ nu8010010.

[22] Jungheim ES， Frolova AI， Jiang H， et al. Relationship between serum polyunsaturated fatty acids and pregnancy in women undergoing in vitro fertilization[J/OL]. J Clin Endocrinol Metab， 2013， 98（8）： E1364-E1368. doi： 10.1210/ jc.2012-4115.

[23] Cramer DW， Xu H， Sahi T. Adult hypolactasia， milk consumption， and age-specific fertility[J]. Am J Epidemiol， 1994， 139（3）： 282-289.

[24] Greenlee AR， Arbuckle TE， Chyou PH. Risk factors for female infertility in an agricultural region[J]. Epidemiology， 2003， 14（4）： 429-436.

[25] Afeiche MC， Chiu YH， Gaskins AJ， et al. Dairy intake in relation to in vitro fertilization outcomes among women from a fertility clinic[J]. Hum Reprod， 2016， 31（3）： 563-571.

[26] Wise LA， Wesselink AK， Mikkelsen EM， et al. Dairy intake and fecundability in 2 preconception cohort studies[J]. Am J Clin Nutr， 2017， 105（1）： 100-110.

[27] Choy CM， Lam CW， Cheung LT， et al. Infertility， blood mercury concentrations and dietary seafood consumption： a case-control study[J]. BJOG， 2002， 109（10）： 1121-1125.

[28] Cole DC， Wainman B， Sanin LH， et al. Environmental contaminant levels and fecundability among non-smoking couples[J]. Reprod Toxicol， 2006， 22（1）： 13-19.

[29] Wright DL， Afeiche MC， Ehrlich S， et al. Hair mercury concentrations and in vitro fertilization （IVF） outcomes among women from a fertility clinic[J/OL]. Reprod Toxicol， 2015， 51： 125-132. doi： 10.1016/j.reprotox.2015.01.003.

[30] Chavarro JE， Rich-Edwards JW， Rosner B， et al. A prospective study of dairy foods intake and anovulatory infertility[J]. Hum Reprod， 2007， 22（5）： 1340-1347.

[31] Braga DP， Halpern G， Setti AS， et al. The impact of food intake and social habits on embryo quality and the likelihood of blastocyst formation[J]. Reprod Biomed Online， 2015， 31（1）： 30-38.

[32] Vanegas JC， Afeiche MC， Gaskins AJ， et al. Soy food intake and treatment outcomes of women undergoing assisted reproductive technology[J]. Fertil Steril， 2015， 103（3）： 749-755. e2.

[33] Shahin AY， Ismail AM， Zahran KM， et al. Adding phytoestrogens to clomiphene induction in unexplained infertility patients - a randomized trial[J]. Reprod Biomed Online， 2008， 16（4）： 580-588.

[34] Unfer V， Casini ML， Costabile L， et al. High dose of phytoestrogens can reverse the antiestrogenic effects of clomiphene citrate on the endometrium in patients undergoing intrauterine insemination： a randomized trial[J]. J Soc Gynecol Investig， 2004， 11（5）： 323-328.

[35] Unfer V， Casini ML， Gerli S， et al. Phytoestrogens may improve the pregnancy rate in in vitro fertilization-embryo transfer cycles： a prospective， controlled， randomized trial[J]. Fertil Steril， 2004， 82（6）： 1509-1513.

[36] Toledo E， Lopez-del Burgo C， Ruiz-Zambrana A， et al. Dietary patterns and difficulty conceiving： a nested casecontrol study[J]. Fertil Steril， 2011， 96（5）： 1149-1153.

[37] Wilcox A， Weinberg C， Baird D. Caffeinated beverages and decreased fertility[J]. Lancet， 1988， 2（8626/8627）： 1453-1456.

[38] Christianson RE， Oechsli FW， van den Berg BJ. Caffeinated beverages and decreased fertility[J]. Lancet， 1989， 1（8634）： 378.

[39] Parazzini F， Chatenoud L， Di Cintio E， et al. Alcohol consumption is not related to fertility in Italian women[J]. Br Med J， 1999， 318（7180）： 397.

[40] Juhl M， Nyboe Andersen AM， Gr？nbaek M， et al. Moderate alcohol consumption and waiting time to pregnancy[J]. Hum Reprod， 2001， 16（12）： 2705-2709.

[41] Joesoef MR， Beral V， Rolfs RT， et al. Are caffeinated beverages risk factors for delayed conception？ [J]. Lancet， 1990， 335（8682）： 136-137.

[42] Juhl M， Olsen J， Andersen AMN， et al. Intake of wine， beer and spirits and waiting time to pregnancy[J]. Hum Reprod， 2003， 18（9）： 1967-1971.

[43] Peck JD， Leviton A， Cowan LD. A review of the epidemiologic evidence concerning the reproductive health effects of caffeine consumption： a 2000-2009 update[J]. Food Chem Toxicol， 2010， 48（10）： 2549-2576.

[44] Leviton A， Cowan L. A review of the literature relating caffeine consumption by women to their risk of reproductive hazards[J]. Food Chem Toxicol， 2002， 40（9）： 1271-1310.

[45] Abadia L， Chiu YH， Williams PL， et al. The association between pre-treatment maternal alcohol and caffeine intake and outcomes of assisted reproduction in a prospectively followed cohort[J]. Hum Reprod， 2017， 32（9）： 1846-1854.