原發(fā)性消化道腫瘤對(duì)患者免疫細(xì)胞影響的臨床觀察

楊 帆，張 弦，張 勇，王瑤瑤

（1）華中科技大學(xué)醫(yī)院外科，湖北武漢 430070；2）華潤(rùn)武鋼總醫(yī)院胃腸外科，湖北武漢 430080；3）華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院普外科，湖北武漢 430080）

腫瘤或惡性腫瘤的發(fā)病或進(jìn)展與免疫系統(tǒng)功能關(guān)系密切，免疫抑制時(shí)可能導(dǎo)致原癌細(xì)胞活化，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[1]，免疫過(guò)強(qiáng)時(shí)則有可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致器官正常功能損傷誘發(fā)免疫性腎病、肝病等疾病[2]。消化系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的形成和成熟有關(guān)，腸道菌群主要由自身產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物，通過(guò)直接或間接的方式相互協(xié)調(diào)、相互作用，從而增強(qiáng)對(duì)宿主的防御以及提高營(yíng)養(yǎng)獲得最終保持在腸道微環(huán)境下的持續(xù)存在[3]。消化道腫瘤包括結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌等消化道部位的腫瘤，分別占全部腫瘤發(fā)生率的3、4、5 位，而消化道腫瘤患者作為整體約占到全部腫瘤人群的65%～70%[4]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)不同部位消化道腫瘤患者的免疫細(xì)胞水平各有差異，同時(shí)患者免疫功能也有不同，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

將2012 年1 月至2018 年8 月在華中科技大學(xué)醫(yī)院外科住院部或門(mén)診首次診斷為消化道腫瘤患者335 例納入研究，根據(jù)腫瘤發(fā)生部位分為，原發(fā)性肝癌組63 例：男性34 例、女性29 例，年齡23～59 歲、平均（47.5±5.8）歲；原發(fā)性胃癌組71例：男性45 例、女性26 例，年齡19～57 歲、平均（52.1±3.9）歲；原發(fā)性十二指腸癌組33 例：男性19 例、女性14 例，年齡34～60 歲、平均（53.1±3.9）歲；原發(fā)性空腸癌組5 例：男性2 例、女性3 例，年齡45～57 歲、平均（50.4±3.9）歲；原發(fā)性回腸癌組3 例：男性2 例、女性1 例，年齡44～57 歲、平均（50.7±6.2）歲；原發(fā)性結(jié)腸癌組22 例：男性15 例、女性7 例，年齡18～47 歲、平均（40.2±5.9）歲；原發(fā)性直腸癌組82 例：男性50 例、女性32 例，年齡34～60 歲，平均（55.1±3.2）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《消化道腫瘤診治新進(jìn)展》[5]中原發(fā)性肝、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)；（2）在華中科技大學(xué)醫(yī)院首次診斷為消化系統(tǒng)惡性腫瘤并符合惡性腫瘤TNM分期T1-4N0M0分期，即原發(fā)性惡性原位腫瘤[6]；（3）年齡18～60 歲；（4）未進(jìn)行過(guò)放療或化療；（5）患者及家屬簽署知情同意書(shū)；（6）醫(yī)院倫理委員會(huì)備案同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未在華中科技大學(xué)醫(yī)院診斷為消化道惡性腫瘤，或在診斷為惡性腫瘤前后應(yīng)用過(guò)免疫制劑；（2）既往伴有免疫紊亂或嚴(yán)重感染類(lèi)疾病；（3）未按照醫(yī)囑完成治療及隨訪者；（4）其他經(jīng)研究組討論不宜納入研究的情況。

1.3 方法

收集各患者靜脈血血細(xì)胞化驗(yàn)單（南京普朗，XFA6100 全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀），記錄白細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值，采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件比較各組間數(shù)值差異，并根據(jù)上下消化道分界線Treitz 韌帶（屈氏韌帶）分為上消化道組167 例、下消化道組112 例，同樣比較2 組白細(xì)胞水平。

1.4 比較對(duì)象

根據(jù)《診斷學(xué)》[7]中相關(guān)細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)：（1）中性粒細(xì)胞絕對(duì)值：1.8～6.3×109/L；（2）淋巴細(xì)胞細(xì)胞絕對(duì)值：1.1～3.2×109/L；（3）單核細(xì)胞絕對(duì)值：0.1～0.6×109/L；（4）嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值：0.02～0.52×109/L；（5）嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值：0～0.06×109/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組間中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較

與胃癌、十二指腸、空腸、回腸癌組相比，肝癌、結(jié)腸癌、直腸癌組中性粒細(xì)胞水平明顯較高，（P＜0.01）；與肝癌、胃癌、十二指腸、空腸、回腸癌組相比，結(jié)腸癌、直腸癌組淋巴細(xì)胞水平明顯較高（P＜0.01）；7 組單核細(xì)胞水平無(wú)差別（P＞0.05）；與肝癌、胃癌、十二指腸、空腸癌組相比，回腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌組嗜酸性粒細(xì)胞水平明顯較高（P＜0.01）；7 組嗜堿性粒細(xì)胞水平無(wú)差別；具體見(jiàn)表1.

2.2 上、下消化道組中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較

以Treitz 韌帶（屈氏韌帶）分為上消化道組167 例（原發(fā)性肝癌組63 例、原發(fā)性胃癌組71例、原發(fā)性十二指腸癌組33 例）和下消化道組112 例（原發(fā)性空腸癌組5 例、原發(fā)性回腸癌組3例、原發(fā)性結(jié)腸癌組22 例、原發(fā)性直腸癌組82例）；與上消化道相比，下消化道中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值較高（P＜0.01），嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較無(wú)差異（P＞0.05），具體見(jiàn)表2，圖1～圖5。

表1 各組間中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較（×109/L）Tab.1 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte，Lymphocyte，Monocyte，Eosinophile Granulocyte，Basophile Granulocyte among seven groups（×109/L）

表2 上、下消化道組中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較（×109/L）Tab.2 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte，Lymphocyte，Monocyte，Eosinophile Granulocyte，Basophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（×109/L）

圖1 上、下消化道組中性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較（109/L）Fig.1 Comparison of the absolute values of Neutrophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖2 上、下消化道組淋巴細(xì)胞絕對(duì)值比較（109/L）Fig.2 Comparison of the absolute values of Lymphocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖3 上、下消化道組單核細(xì)胞絕對(duì)值比較（109/L）Fig.3 Comparison of the absolute values of Monocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖4 上、下消化道組嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較（109/L）Fig.4 Comparison of the absolute values of Eosinophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

圖5 上、下消化道組嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值比較（109/L）Fig.5 Comparison of the absolute values of Basophile Granulocyte between upper digestive tract and lower digestive tract groups（109/L）

3 討論

3.1 中性粒細(xì)胞與不同消化道部位惡性腫瘤的相關(guān)性

中性粒細(xì)胞（Neutrophil）屬于小吞噬細(xì)胞，占外周血白細(xì)胞總數(shù)的50%～70%，壽命短、更新快、數(shù)量多，起源于多能骨髓干細(xì)胞；中性粒細(xì)胞具有極強(qiáng)的吞噬與胞內(nèi)殺傷能力，與巨噬細(xì)胞共同稱(chēng)為吞噬細(xì)胞[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)高中性粒細(xì)胞和低淋巴細(xì)胞狀態(tài)與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有關(guān)，可能與機(jī)體抗腫瘤免疫狀態(tài)不平衡，從而有利于腫瘤發(fā)生的的微環(huán)境形成有關(guān)[9]。從本研究結(jié)果表1 來(lái)看原發(fā)性肝癌患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值較高（4.58±2.01）×109/L而淋巴細(xì)胞數(shù)值較低（1.32±0.55）×109/L，與上述研究結(jié)果類(lèi)似。肝臟是人體代謝最為活躍的器官，而原發(fā)性肝癌中85%左右屬于肝細(xì)胞性，肝惡性腫瘤導(dǎo)致細(xì)胞破壞，代謝酶、代謝有毒物質(zhì)等逸入血管誘發(fā)發(fā)熱、貧血等癥狀[10]，而發(fā)熱、貧血等則有可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞升高。

胃癌多以腺癌為主、出血并不明顯，患者多由于胃脘部隱痛就醫(yī)[11]。十二指腸、空腸、回腸部較少發(fā)生惡性腫瘤，且缺乏特異性惡性腫瘤早期診斷較困難[12]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)腸、直腸中的菌群約占消化道細(xì)菌總數(shù)的70%以上[13]，結(jié)腸、直腸惡性腫瘤破壞腸粘膜屏障，誘發(fā)細(xì)菌感染[14]，可能是這2 個(gè)部位惡性腫患者中性粒細(xì)胞較高的因素。本研究中直腸腫瘤患者人數(shù)最多（82/335），與Dimitra G 等[15]直腸是消化道惡性腫瘤最好發(fā)部位的結(jié)論一致，同時(shí)直腸癌患者多見(jiàn)大便帶血，而貧血也可能是該類(lèi)患者中性粒細(xì)胞較高的因素之一。

3.2 淋巴細(xì)胞與不同消化道部位惡性腫瘤的相關(guān)性

淋巴細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，主要分為T(mén)、B、NK 細(xì)胞3 類(lèi)，是細(xì)胞/體液免疫的主要執(zhí)行者，骨髓、胸腺微環(huán)境是淋巴細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所[16]。惡性腫瘤中的生物活性物質(zhì)，例如酶、生物蛋白等在腫瘤細(xì)胞侵襲血管，進(jìn)入血管后可能通過(guò)抗原-抗體反應(yīng)或細(xì)胞免疫作用激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量增加[17]，從結(jié)果來(lái)看，與其他消化道惡性腫瘤相比，早期結(jié)腸、直腸惡性腫瘤患者淋巴細(xì)胞數(shù)量較高（P＜0.01，見(jiàn)表1。結(jié)腸、直腸粘膜富有淋巴結(jié)、同時(shí)黏膜屏障作用較低[18]，惡性腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)激活腸粘膜淋巴結(jié)促進(jìn)淋巴細(xì)胞增值，同時(shí)腸粘膜破壞、腸道細(xì)菌作用誘發(fā)免疫反應(yīng)也可能與淋巴細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)，本研究中結(jié)腸、直腸惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞較高也可能與此有關(guān)。

3.3 單核細(xì)胞與不同消化道部位惡性腫瘤的相關(guān)性

單核細(xì)胞由骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞產(chǎn)生，能夠吞噬異物。單核細(xì)胞釋放的TNF-α 在血管形成中發(fā)揮重要作用，因此通過(guò)對(duì)腫瘤分期與單核細(xì)胞指標(biāo)相關(guān)性的調(diào)查，李建等[19]認(rèn)為單核細(xì)胞往往與腫瘤轉(zhuǎn)移性有關(guān)，腫瘤通過(guò)血液轉(zhuǎn)移時(shí)伴隨有轉(zhuǎn)移灶新生血管形成，因此單核細(xì)胞數(shù)量增加。Tianying Yuan等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)與原發(fā)性腫瘤相比轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者單核細(xì)胞水平明顯較高。而在本研究中所有患者均為原發(fā)性腫瘤且腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移，因此各組患者單核細(xì)胞均無(wú)差異，且平均數(shù)值都處于正常范圍。

3.4 嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞與不同消化道 部位惡性腫瘤的相關(guān)性

嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的髓樣干細(xì)胞，成熟嗜酸性粒細(xì)胞主要分布于消化道、呼吸道黏膜上皮下的結(jié)蹄組織內(nèi)，在血液中少量存在，僅占到血液白細(xì)胞總數(shù)的1%～3%[21]。同時(shí)由于消化道環(huán)境不同嗜酸性粒細(xì)胞在下消化道數(shù)量要顯著高于上消化道[22]。嗜酸性粒細(xì)胞主要與速發(fā)性免疫反應(yīng)有關(guān)，除炎癥性疾病外，新的研究[23]顯示嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤排斥和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮不同作用，表明腫瘤可利用嗜酸性粒細(xì)胞的活性促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在本研究中回腸、結(jié)腸、直腸組患者嗜酸性粒細(xì)胞水平高于其他組，可能是腫瘤細(xì)胞激活回腸、結(jié)腸、直腸粘膜嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

在白細(xì)胞中嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量最少，惡性腫瘤特別是轉(zhuǎn)移癌時(shí)嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量增多，其機(jī)制尚不清楚[24]。

3.5 上、下消化道惡性腫瘤與不同免疫細(xì)胞的相關(guān)性

通過(guò)對(duì)表1 的內(nèi)容進(jìn)行合并，發(fā)現(xiàn)下消化道惡性腫瘤患者血常規(guī)中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平要顯著高于上消化道惡性腫瘤患者（表2），而嗜堿性粒細(xì)胞可能由于本身基礎(chǔ)數(shù)量較少、可能是數(shù)值改變?cè)诮y(tǒng)計(jì)學(xué)上差異不明顯的重要因素。其他免疫細(xì)胞在不同消化道部位惡性腫瘤患者差異的具體原因在以上內(nèi)容中進(jìn)行了涉及，但是由于免疫細(xì)胞數(shù)量與腫瘤部位特異性的機(jī)制涉及骨髓造血、炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移等各個(gè)方面，而涉及這方面的研究又較少，因此對(duì)于以上結(jié)果的分析尚需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，下消化道惡性腫瘤患者血常規(guī)中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平要顯著高于上消化道惡性腫瘤患者，中性粒細(xì)胞水平在肝癌、結(jié)腸、直腸癌患者中增加明顯，淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞在結(jié)腸、直腸癌患者中增加明顯，在回腸癌時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞也有增加。