胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用GLP-1受體激動劑的臨床療效研究

高賢榮 馬軍力 蘇群 杜瑞伶

【摘要】 目的 探討外源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑在肥胖2型糖尿病患者治療中的應用效果。方法 50例口服降糖藥失效的肥胖2型糖尿病患者， 隨機分為對照組和聯合組， 每組25例。

對照組患者應用胰島素聯合二甲雙胍治療， 聯合組患者在胰島素、二甲雙胍的基礎上應用GLP-1受體激動劑利拉魯肽治療。比較兩組患者糖代謝指標、脂代謝指標、體重指標、不良反應發生情況。

結果 兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）均較本組治療前下降， 且聯合組患者的HbA1c（8.1±0.5）%顯著低于對照組的（8.9±0.8）%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）較本組治療前顯著下降， 且聯合組2 h PG（8.7±1.2）mmol/L低于對照組的（10.6±1.8）mmol/L， 差異具有統計學意義（P<0.05）;聯合組FPG（6.8±0.8）mmol/L稍低于對照組的（7.0±0.9）mmol/L， 但差異無統計學意義（P>0.05）。治療后， 聯合組患者體重、體質量指數（BMI）均較本組治療前下降， 對照組較本組治療前上升， 且聯合組低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;兩組患者胰島素抵抗指數（HOMA-IR）均較本組治療前下降， 聯合組低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。聯合組患者胰島素用量為（28.3±5.1）U， 少于對照組的（42.5±6.7）U， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均較治療前顯著下降， 且聯合組均顯著低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療前后兩組患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）組間、組內比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 GLP-1受體激動劑能顯著減少胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者的胰島素用量， 降低血糖、減輕體重， 減輕胰島素抵抗。

【關鍵詞】 胰島素;2型糖尿病;外源性胰高血糖素樣肽-1受體激動劑;胰島素抵抗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.068

近年來， 隨著人們生活水平的逐漸提高， 2型糖尿病合并肥胖的人群逐年增加， 加之胰島素的普及應用， 使得2型糖尿病患者的肥胖率日益提高， 給患者的生活帶來了很多的困擾， 并導致多種代謝紊亂， 從而引發心腦血管系統等多種并發癥的發生， 嚴重影響患者的健康和生活質量。因此， 探討糖尿病合并肥胖的治療有重要意義。相關研究[1， 2]指出GLP-1 受體激動劑有助于控制胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者的體重， 并降低胰島素的用量。本研究采取糖尿病合并肥胖的患者為研究對象， 探討GLP-1受體激動劑在胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者中的治療效果。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017年10月～2019年2月于本院治療的50例口服降糖藥失效的肥胖2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：①年齡18歲～70歲;②診斷符合1999年世界衛生組織（WHO）提出的糖尿病診斷和分型標準;③BMI≥28 kg/m2;④近1個月同時口服3種及以上口服降糖藥且血糖控制不佳， HbA1c>8%。排除標準：①合并甲狀腺疾病;②合并胰腺炎病史;③合并糖尿病嚴重并發癥或感染;④合并心、肝、腎、腦等重要器官功能嚴重損害。50例患者中， 男28例， 女22例;年齡37～70 歲， 糖尿病病程8個月～10年。隨機將患者分為對照組與聯合組， 每組25例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 治療方法 對所有患者進行糖尿病及肥胖的健康宣教， 制定標準飲食和標準運動方案， 對照組患者給予胰島素皮下注射、二甲雙胍1.5 ～2.0 g/d口服治療， 聯合組在此基礎上給予利拉魯肽皮下注射， 利拉魯肽初始劑量0.6 mg/次， 1次/d，?皮下注射， 1周后調整為1.2 mg/次， 1次/d， 2周后調整為1.8 g/次， 1次/d。兩組均根據血糖調整胰島素用量。療程8周。

1. 3 觀察指標 ①治療前后測量兩組患者體重指標， 包括身高、體重、腰圍， 計算BMI， 并進行比較;②檢測兩組患者治療前后糖代謝指標：FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰島素（FINS）、胰島素日用量， 并進行比較。以穩態模型法計算HOMA-IR， HOMA-IR=HbA1c×FINS/22.5（血糖單位：mmol/L， 胰島素單位：μIU/ml）。③檢測兩組患者治療前后糖代謝指標：TG、TC、LDL-C、HDL-C， 并進行比較;④比較兩組患者不良反應發生情況。

1. 4 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 組內比較采用配對樣本t檢驗， 組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者不良反應發生情況比較 聯合組中有7例（28.0%）出現胃腸道的不良反應， 主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉， 以開始治療 1～2 周后最為明顯， 4 周后上述不良反應逐漸減弱， 其中1例女性患者應用0.1 mg利拉魯肽時就出現嚴重的惡心、納差， 不能耐受， 于第3天退出試驗。對照組有3例（12.0%）于初期出現胃腸道的不良反應， 后逐漸消失， 無退出者。兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2. 2 兩組患者治療前后糖代謝指標比較 治療后， 兩組患者HbA1c均較本組治療前下降， 且聯合組患者的HbA1c（8.1±0.5）%顯著低于對照組的（8.9±0.8）%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的FPG、2 h PG較本組治療前顯著下降， 且聯合組2 h PG（8.7±1.2）mmol/L低于對照組的（10.6±1.8）mmol/L， 差異具有統計學意義（P<0.05）;聯合組FPG（6.8±0.8）mmol/L稍低于對照組的（7.0±0.9）mmol/L，?但差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者HOMA-IR均較本組治療前下降， 聯合組低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 對照組腰圍大于治療前， 聯合組腰圍小于治療前及對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組FINS均高于本組治療前， 且聯合組FINS低于對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。聯合組患者胰島素用量為（28.3±5.1）U， 少于對照組的（42.5±6.7）U， 差異具有統計學意義（P<0.05）。

2. 3 兩組患者治療前后體重指標比較 治療后， 聯合組患者體重、BMI均較本組治療前下降， 對照組較本組治療前上升， 且聯合組低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 4 兩組患者治療前后脂代謝指標比較 治療后， 兩組患者TG、TC、LDL-C均較治療前顯著下降， 且聯合組均顯著低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;治療前后兩組患者HDL-C組間、組內比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

糖尿病已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后另一個嚴重危害我國人民健康的重要慢性非傳染性疾病， 我國糖尿病患病率正在日益增長， 楊文英教授[3]調查發現：目前中國成人糖尿病患病率11%左右， 糖尿病前期患病率高達35%， 糖尿病迅猛增長的趨勢已成定局。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發病機制， 尤其是合并肥胖的2型糖尿病患者， 胰島素抵抗更加明顯， 但隨著病程的延長， 胰島功能逐年減退， 多數患者如果單純口服降糖藥物， 血糖難以得到有效控制， 故多數長程2型糖尿病患者會選擇胰島素降糖， 但由于胰島素是合成激素， 有促進體重增加的作用， 會增加肥胖相關的并發癥。

理想的降糖藥物應有以下幾項特征：①有較好的降糖效果;②無低血糖風險;③不增加體重;④不增加心血管疾病風險;⑤保護β胰島細胞功能延緩糖尿病的發展;⑥無明顯肝腎功能副作用等。GLP-1 是一種胃腸肽激素， GLP-1受體激動劑與胰島 β細胞上 GLP-1受體相結合， 通過促進胰島素合成及分泌、并抑制α細胞分泌胰高血糖素， 從而增強外周組織對葡萄糖的利用、減少肝臟糖原的輸出， 同時增加胰島素對葡萄糖的敏感度等作用來降低血糖[4， 5]， 葡萄糖、脂肪、氨基酸等食物能直接刺激腸道內GLP-1的釋放。正常人進食后腸道內 GLP-1分泌增加， 迅速刺激胰島素分泌， 有效降低餐后血糖水平。GLP-1受體激動劑以葡萄糖依賴的方式降低血糖， 即血糖水平越高， GLP-1受體激動劑促進胰島素分泌的作用越大， 當血糖濃度下降至< 80 mg/dl（4.4 mmol/L）時， GLP-1就不再刺激胰島素分泌， 因此單獨應用GLP-1受體激動劑幾乎不會引起低血糖[6， 7]。

利拉魯肽是人工合成的一類新型的具有和GLP-1相似結構的降糖藥物， 其結構與天然的GLP-1相似度高達97%， 在糖尿病控制方面發揮多重作用：①血糖濃度依賴性促胰島素分泌作用;②降低機體飲食后的胰高血糖素分泌;③控制患者的食欲， 降低胃部排空速率， 增加飽腹感;④利拉魯肽減少β細胞的凋亡并能改善胰島炎癥[8];⑤能減輕動脈硬化、能降低心血管疾病風險[9]。參考文獻[10]顯示：利拉魯肽組2型糖尿病患者因心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性卒中首次死亡的發生率低于安慰劑組。利拉魯肽與良好降糖藥物應具有的特征非常契合， 對于治療糖尿病具有重要的臨床意義。

本研究中有1例女性患者因出現了不能耐受的胃腸道反應， 故而退出試驗， 其余患者均順利完成試驗。對照組平均體重較前有所增加， 聯合組患者體重較治療前明顯下降， 聯合組治療平均體重下降約2.8 kg， 其中BMI最高（BMI為33.4 kg/m2）的患者體重下降最大， 體重下降了3.82 kg， 在24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2、28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2或BMI≥30 kg/m2的患者中， 體重減輕分別為（1.27±0.45）、（2.28±1.20）和（3.07±1.84）kg， 說明利拉魯肽對BMI越高的患者減重效果越好。在Feng [1]的一項為期24周的研究發現， 體重最大下降為（8.67±5.14）kg， 本研究結果體重降幅較小， 考慮與治療時間短有關。Koska等[2]證實了利拉魯肽減弱了富含高飽和脂肪酸飲食誘導的外周胰島素抵抗。在本研究中還發現：兩組患者HOMA-IR均較本組治療前下降， 聯合組低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。實驗結束時， 聯合組的胰島素抵抗指數較對照組低20.0%， 本研究同樣說明利拉魯肽能減輕肥胖患者的胰島素抵抗。治療后， 兩組患者HbA1c均較本組治療前下降， 且聯合組患者的HbA1c低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者的FPG、2 h PG較本組治療前顯著下降， 且聯合組2 h PG低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）;聯合組FPG稍低于對照組， 但差異無統計學意義（P>0.05）。另外聯合組患者的體重、BMI、胰島素日用量均顯著低于單獨應用胰島素患者。

總之， GLP-1 受體激動劑的出現給肥胖的2型糖尿病患者帶來了福音， 對糖尿病的防治有重要意義， 在今后的研究中， 需要擴大樣本量， 延長觀察時間， 比較不同治療方案對代謝的影響及心血管、腎臟方面有無獲益。

參考文獻

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[收稿日期：2019-06-06]