垂體促甲狀腺激素瘤合并糖尿病1例報道

劉燕 馬剛 季玉亮

【關鍵詞】 促甲狀腺激素瘤;糖尿病;文獻復習

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.02.076

垂體促甲狀腺激素（TSH）瘤是一種極其罕見的能引起甲狀腺功能亢進的垂體腫瘤， 僅占垂體瘤的1.1% ～2.0%[1， 2]， 1960年Jailer報道首例 TSH 瘤病例[3]， 至今為止已報道的例數超過450例[3]。該病起病隱匿， 進展緩慢， 多數者以甲狀腺功能亢進癥（甲亢）為首發表現就診， 臨床易誤診為甲亢并采用抗甲狀腺藥物治療， 甚至行131I治療或甲狀腺次全切除術治療， 這不僅不能使中樞性甲亢得到有效控制， 反而可能加劇疾病進展， 使患者出現嚴重的并發癥。因此垂體TSH瘤合并糖尿病的病例更是非常少， 濰坊市坊子區人民醫院診治1例， 現報告如下。

1 病歷資料

患者， 女， 40歲， 口干、多飲、多尿4年， 間斷出現雙手指麻木不適， 頭暈不適4 d。患者于4年前無原因及誘因出現口干、多飲、多尿， 伴有消瘦、乏力、頭暈， 飲水量約2500 ml/d， 尿量與之相當， 體重減輕約10 kg， 無多食、善饑、心慌、多汗、手顫癥狀， 監測血糖升高， 診斷為糖尿病， 應用二甲雙胍、消渴丸控制血糖， 平時空腹血糖在5～8 mmol/L，

餐后2 h血糖未監測， 病程中間斷出現雙手手指麻木不適， 目前應用消渴丸7粒/次， 2次/d及中藥控制血糖， 6個月前開始出現頭痛， 為全腦持續性脹痛， 雙顳部為著， 頭暈、心慌、易饑， 伴有視力下降， 無惡心、嘔吐， 無肢體抽搐， 無閉經、泌乳， 無肢端、相貌改變， 近4 d患者未用降糖藥物， 監測血糖升高， 伴有頭暈不適， 尿不盡感， 為求治療來診。既往史：往有間斷頭疼病史多年， 否認肝炎、結核等傳染病史及密切接觸史;否認藥物及食物過敏史;無手術、外傷及輸血史;預防接種隨當地進行。個人史：出生于黑龍江省哈爾濱市， 目前居住在山東省濰坊市坊子區， 無疫區接觸史， 無放射性物質、工業毒物、粉塵密切接觸史， 無冶游史， 平素生活規律， 無煙酒等不良嗜好。入院查體：體溫（T）：36.4℃， 脈搏（P）：69次/min， 呼吸頻率（R）：18次/min， 血壓（BP）134/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 神志清， 精神一般， 雙眼視力粗測下降， 雙顳側視野無缺損， 雙肺呼吸音清， 無干濕性啰音。心率69次/min， 律齊， 各瓣膜區未及雜音。腹平軟， 無壓痛、反跳痛， 肝脾未及， 雙下肢無浮腫， 雙足背動脈波動正常。相關輔助檢查， 腹部彩超示肝膽胰脾雙腎未見明顯異常。雙側頸動脈未見明顯異常。尿常規、大便常規、血常規、血沉、肝功能、腎功能、電解質、血脂、心肌酶、C反應蛋白（CRP）大致正常。糖化血紅蛋白：9.0%。C肽釋放試驗：空腹C肽：0.35 ng/ml（參考值0.44～7.62 ng/ml）， 餐后1 h C肽：1.99 ng/ml（參考值3.76～14.22 ng/ml）， 餐后2 h C肽：4.55 ng/ml（參考值1.58～13.52 ng/ml）， 餐后3 h C肽：4.41 ng/ml（參考值0.47～9.11 ng/ml）。雌二醇（E2）測定28.17 ng/ml↓。促黃體生成素（LH）13.01 mIU/ml↑。促卵泡刺激素（FSH）55.27 mIU/ml↑。泌乳素（PRL）27.47 ng/ml↑（參考值：72～511 mIU/L）。孕酮（PGN）0.70 ng/ml↓。睪酮（T）0.31 ng/ml。促腎上腺皮質激素（ACTH）16.7 pg/ml（參考值7.2～63.6 pg/ml）， 皮質醇（Cor）273.8 nmol/L（參考值160～660 nmol/L）。促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）16.96 IU/ml（參考值0～30 IU/ml）。甲狀腺功能：TSH 4.04 μIU/ml（參考值0.35～4.94 μIU/ml）， 游離甲狀腺素（FT4） 48.69 pmol/L↑（參考值9.01～19.05 pmol/L）， 游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）12.50 pmol/L↑（參考值2.63～5.71 pmol/L）。復查甲功七項：三碘甲狀腺原氨酸 2.07 ng/ml↑（參考值0.57～1.58 ng/ml），?甲狀腺素 24.44 μg/dl↑（參考值4.87～11.72 μg/dl）， FT3?11.81 pmol/L↑， FT4 50.96 pmol/L↑， TSH 5.83 μIU/ml↑， 抗甲狀腺球蛋白抗體53.13 IU/ml（參考值0.00～115.00 IU/ml），?抗甲狀腺過氧化物酶抗體5.00 IU/ml（參考值0.00～5.61 IU/ml）。

甲狀腺激素水平及TSH水平升高， 考慮垂體性甲亢。垂體核磁共振示鞍區占位性病變， 考慮為垂體腺瘤， 建議增強掃描進一步檢查。大小1.9 cm×1.6 cm×1.5 cm。診斷：糖尿病、TSH瘤?；颊呷朐汉蠼o予胰島素聯合二甲雙胍緩釋片、拜糖平、吡格列酮控制血糖， 胰島素用量全天用量約50 U， 血糖控制一般， 后去濰坊市腦科醫院行手術治療。濰坊市腦科醫院檢驗結果LH 23.09 IU/L↑。PRL789.50 mIU/L↑。ACTH 24.28 pg/ml，?甲狀腺功能：TSH 6.42 μIU/ml， FT4? 48.28 pmol/L↑， FT3?10.69 pmol/L↑。生長激素（GN）1.0 ng/ml。顱腦磁共振成像（MRI）強化：注射釓噴酸葡甲胺鹽（Gd-DTPA）后， 行SE序列軸位、矢狀位、冠狀位動態掃描示垂體體積增大， 呈圓狀改變， 垂體柄右偏， 鞍膈膨隆， 視神經高抬， 鞍底下陷， 左側為主， 符合垂體大腺瘤。鼻竇薄層+三維重建：符合鞍區占位改變。眼科會診示雙眼視力1.0， 雙眼視野顳側缺損， 考慮與腫瘤壓迫有關。診斷為TSH瘤， 2型糖尿病。行鼻蝶入路鞍區占位病變切除術， 術后復查PRL 277.60 mIU/L， 甲狀腺功能：TSH 3.45 μIU/ml， FT4 34.60 pmol/L， FT3 5.94 pmol/L。出院后繼續口服二甲雙胍、阿卡波糖及格列美脲控制血糖， 血糖控制好， 口服潑尼松替代治療， 逐漸減量， 后期隨訪激素停用， 恢復良好， 僅口服二甲雙胍緩釋片0.5 g， b.i.d.， 拜糖平50 mg， t.i.d.降糖， 空腹血糖6～7 mmol/L， 餐后血糖7～8 mmol/L。

2 討論

垂體TSH分泌瘤（thyrotropinomas）是由垂體TSH細胞增殖所引起的內分泌腫瘤， 多具有侵襲性。該病發病隱匿， 進程緩慢， 早期可能無任何臨床癥狀， 容易漏診及誤診， 多數者以甲亢為首發表現就診， 按照毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）予以抗甲狀腺藥物長期治療， 或是131I治療， 甚至行手術治療， 不僅不能使甲亢得到有效控制， 反而可因負反饋調節機制加重垂體TSH瘤， 出現嚴重并發癥。TSH瘤絕大多數為大腺瘤（約90%）， 隨著檢測手段的提高， 微腺瘤的檢出率也相應增高[3， 4]。Beck-Peccoz和 Persani[5]報道在未經治療的TSH瘤患者中約34%為微腺瘤， 而接受藥物治療后的TSH瘤患者僅19%為微腺瘤， 本例患者屬于較小的大腺瘤（大小1.9 cm×1.6 cm×1.5 cm）。TSH瘤發病年齡及性別無明顯差異， 臨床上均有甲狀腺功能異常， 但程度不一， 有些甚至還分泌PRL、GH等其他激素引起相應的臨床癥狀。本患者甲狀腺功能異常， FT3、FT4升高， TSH正?；蛏?， PRL也升高， GN正常， 出現甲亢癥狀如心慌、易饑， 但無泌乳及肢端肥大癥的臨床表現， 手術后甲狀腺功能及PRL水平正常。

TSH瘤為繼發性甲亢， 其可有甲狀腺毒癥和彌漫性甲狀腺腫的體征， 但其癥狀及體征較原發性甲亢明顯輕， 突眼、脛前黏液性水腫和周圍性麻痹等表現更少見。如果出現突眼， 可能與腫瘤侵犯眼眶有關。當垂體腫瘤直徑>1 cm時， 可出現壓迫鞍膈所致的頭痛， 發生率>72%[6]。文獻報道， 約80%的TSH瘤為大腺瘤或巨大腺瘤[7， 8]。隨著本病報道的增多， 臨床醫師對該病的認識也逐步提高， 借助于目前檢查技術， 垂體TSH微腺瘤的發現率也有所增加。本病例患者就有頭痛癥狀， 病程中出現視野缺損， 但患者未進行系統檢查， 因此雖有頭痛病史多年， 但一直未診斷明確。

TSH瘤實驗室檢查提示血清FT3、FT4水平增高， TSH正?；蛘吒哂谡?。垂體MRI可發現鞍區占位[9]。本例患者為中年女性， 有甲狀腺功能亢進的表現， 多次復查FT3、FT4、TSH均增高， 鞍區提示明顯占位， 符合TSH瘤的診斷。TSH 瘤需要與Gravess病相鑒別， 兩者臨床表現相似， Gravess病是自身免疫性疾病， 甲亢癥狀明顯， 常出現心慌、多汗、手抖， 多伴有突眼、 周期性麻痹， 甲狀腺呈彌漫性腫大， 甲狀腺功能提示：總三碘甲腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、FT3、FT4增高， TSH降低。核磁共振檢查無鞍區占位， 而TSH瘤的TSH不被抑制。二者治療方法截然不同。Gravess病患者治療首選抗甲狀腺藥物治療， 其次131I治療， 必要時給予手術治療。TSH瘤患者使用抗甲狀腺藥物治療后， 會使腫瘤體積增大， 增大了手術完全切除腫瘤的難度[5]， 因此TSH瘤不能選擇抗甲狀腺藥物治療。TSH瘤早期可僅有血清TSH升高， 要與原發性甲狀腺功能減退癥（甲減）相鑒別。甲減是甲狀腺激素合成及分泌減少， 或其生理效應不足導致機體代謝降低的一種疾病， 病因復雜， 以原發性多見， 自身免疫損傷是最常見的原因， 其次為甲狀腺手術、131I治療;繼發性甲減少見， 因此詳細詢問既往史， 并檢測甲狀腺功能及甲狀腺抗體可排除診斷， 必要時可行垂體MRI檢查了解垂體情況。

此外， TSH瘤還需與甲狀腺激素抵抗綜合征（Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone， SRTH）相鑒別， SRTH也稱甲狀腺激素不敏感綜合征（THIS）， 由Refetoff在1967年首次報道。本病以家族性發病為多見， 也有少數為散發病例， 約占1/3[10]。臨床表現血清FT4和FT3持續升高， 同時TSH正常， 患者沒有藥物、非甲狀腺疾病和甲狀腺激素轉運異常的影響。垂體選擇性甲狀腺激素抵抗（PRTH）在三碘甲狀腺原氨酸抑制試驗、TSH釋放激素興奮試驗中為被抑制狀態[11];而生長抑素類似物在控制 PRTH 癥狀上無潛在效益[12]。

腦垂體是重要的內分泌器官， 分前、后兩葉， 前葉分泌促腎上腺皮質激素、TSH、GN等升糖激素， 這些激素作用于腎上腺、甲狀腺等靶器官， 使人體內腎上腺皮質激素與甲狀腺激素分泌增多， 直接促使血糖升高， 本患者為TSH瘤， 甲狀腺激素水平增高， 加大了血糖達標的難度， 入院時需要應用胰島素才能控制血糖， 胰島素用量大， 手術后僅用降糖藥物控制血糖， 在臨床上如碰到胰島素用量較多， 胰島素不敏感的患者， 要考慮到是否有垂體瘤引起的繼發性糖尿病。

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[收稿日期：2019-09-18]