新型冠狀病毒肺炎重癥患者的識別和處理策略 ???

嚴麗 李永勝

【摘要】 由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引發的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情啟動了國家一級響應，被WHO列為國際關注的突發公共衛生事件。筆者根據自身一線抗疫臨床經驗結合文獻梳理了新冠肺炎的臨床表現和診療措施，尤其是對重癥患者的識別和處理策略，以供臨床一線醫師參考。

【關鍵詞】 新型冠狀病毒肺炎;嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2;危重癥;診斷;治療

【Abstract】 The outbreak of COVID-19 caused by a novel coronavirus known as SARS-CoV-2 has initiated the first-grade national response in China and listed as a public health emergency of international concern by WHO. In this article， the authors summarized their front-line clinical experience in fighting against COVID-19 in combination with literature review to illustrate the clinical manifestations and diagnostic and therapeutic measures for COVID-19 patients， especially the identification and treatment strategies for severe COVID-19 patients， aiming to provide reference for the front-line clinicians.

【Key words】 COVID-19;SARS-CoV-2;Severe;Diagnosis;Treatment

2019年12月起由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2，原名2019-nCoV）引發的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情，啟動了國家一級響應，被WHO列為國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC）[1]。截至2020年2月4日24時，中國31個省（自治區、直轄市）和新疆生產建設兵團共有新冠肺炎確診病例20 438例，疑似病例24 324例，重癥3219例，死亡490例，密切接觸者252 154人[2]。疫情波及到美國、日本、德國等21個國家[3-4]。SARS-CoV-2呈現出明顯的高傳染性、高致病性[5-7]。

一、SARS-CoV-2的病原學特征

SARS-CoV-2為β屬的新型冠狀病毒，30 kb正鏈單股RNA病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60 ～ 140 nm[8-10]。其基因特征與蝙蝠SARS樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性達88%，與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）有明顯區別。SARS-CoV-2的S蛋白（棘突蛋白）包含S1和S2兩個結構域，S1區域負責與受體結合，S2蛋白負責膜融合。與bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21相比，S2蛋白有93%的同源性，S1蛋白有68%的同源性。SARS-CoV-2感染人體細胞的特異性受體可能為血管緊張素轉換酶2（ACE2）[9]。

對冠狀病毒理化特性的認識多來自對SARS-CoV和MERS-CoV的研究。病毒對紫外線和熱敏感，56℃ 30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒，氯己定不能有效滅活病毒[10]。

二、新冠肺炎的流行病學特點

1. 傳染源

目前所見的傳染源主要為SARS-CoV-2感染者。德國學者曾經報道過1例無發熱、咳嗽癥狀SARS-CoV-2感染者傳染多例患者的案例[4]。但隨后的追蹤發現這位患者在入院時已經出現了發熱[11]。雖然在第5版指南上提出無癥狀者也可能存在傳染性，但筆者對此觀點持保留態度，無癥狀感染者是否能成為傳染源，尚需要更多的樣本支持[10]。

2.傳播途徑

呼吸道飛沫、密切接觸傳播是SARS-CoV-2主要的傳播途徑。美國學者報道的1例新冠肺炎患者同時在呼吸道和消化道標本檢出SARS-CoV-2，因此SARS-CoV-2是否存在消化道傳播途徑尚待明確[3]。

3.易感人群

與SARS-CoV不同的是，SARS-CoV-2對任何人群均具備攻擊性，包括兒童。

三、新冠肺炎的臨床表現和實驗室檢查

新冠肺炎的潛伏期為1 ～ 14 d[10]。最新的報道發現有潛伏期達24 d的新冠肺炎患者[12]。新冠肺炎患者以男性多見（41.9% ～ 75.0%），平均年齡47.0 ～ 55.5歲，51% ～ 55%患者有基礎疾病[6， 12-15]。新冠肺炎的癥狀多變，其中以發熱最為常見（82.0% ～ 98.6%），其次為咳嗽（59.4% ～ 82.0%）、氣促（31.0%）、肌肉酸痛或乏力（11.0% ～ 69.6%），咳痰少見（28.0%），小部分患者有頭痛（8.0%）、意識障礙（9.0%），咯血、咽痛見于5.0%患者，2.0% ～ 3.0%患者合并腹瀉，1.0%患者有惡心嘔吐[6， 12-15]。

63%的新冠肺炎患者可見白細胞總數減少[13]。但來自同一間醫院的另外一項研究卻顯示僅有25%的患者表現為白細胞總數減少，且有30%患者可見白細胞總數增多，未知是否與患者的采樣時間或者研究者標本量和收集時間或病區相關[6]。另有35.0% ～ 82.1%的患者出現淋巴細胞計數減少[6， 12-13]。

目前大部分學者認為100%的新冠肺炎患者CT可見陽性的結果，表現為單發磨玻璃影、多發外帶磨玻璃影、雙肺斑片狀磨玻璃影伴節段性肺實變、鋪路石征、雙肺彌漫性磨玻璃陰影伴支氣管充氣征或雙肺大面積實變影伴小葉間質性增厚[13， 16]。有報道指，20.9%的患者在入院時CT可以沒有任何異常表現，分組分析發現重癥患者的CT異常比輕癥患者更明顯（23.9% vs. 5.2%）。

四、新冠肺炎的診斷標準

新冠肺炎的確診需要滿足以下條件：①呼吸道標本或血液標本實時熒光定量PCR檢測SARS-CoV-2核酸呈陽性;②呼吸道標本或血液標本病毒基因測序，與已知的SARS-CoV-2高度同源[10]。但筆者在臨床上發現SARS-CoV-2核酸的結果可與患者的臨床癥狀和影像學結果出現明顯的不匹配現象。這是否與檢測的手段、采樣的時間窗口、不同病程階段需要選擇不同的樣本有關，尚待觀察。

五、新冠肺炎患者中重癥患者的識別

26.1% ～ 32.0%的新冠肺炎患者需要進入ICU [6， 14]。筆者閱讀文獻，結合自己的臨床觀察，認為新冠肺炎患者如具有以下幾項則需要引起關注。

1. 呼吸困難

55%的新冠肺炎患者隨著病情的進展（8 d左右）會出現呼吸困難，ARDS多在第9日發生，一般在第10 ～ 11日開始需要機械通氣進入ICU [6]。有研究顯示，新冠肺炎患者從開始出現癥狀到出現呼吸困難的時間是5 d，第8日開始出現ARDS。另有學者報道，有17%的新冠肺炎患者發生ARDS，11%的患者短時間內會出現加重。導致死亡[14]。因此，筆者認為患者在病程1周左右出現呼吸困難，是需要關注的重要指標。持續的脈搏血氧飽和度（SpO2）下降（≤0.93）是病情加重的明顯指標。在沒有較多監測手段的社區、隔離點或方艙內，可以使用呼吸頻率≥30次/分或主觀評價量表（同濟急診醫護細語、居家指南量表）輔助判斷患者是否出現呼吸困難。

2. 持續發熱或退熱1周后再次發熱

筆者觀察到持續發熱的新冠肺炎患者，無論低熱或高熱，多傾向出現重癥，如患者在退熱1周后再次發熱，多半合并感染，這類患者也存在預后不良的可能。

3. 高齡與基礎疾病

目前可見的臨床數據觀察中，進入ICU的患者表現為年齡更大、基礎疾病更多。有高血壓病、糖尿病、心腦血管疾病等基礎疾病的患者更易進入ICU [6， 14-15]。

4. 淋巴細胞計數的減少

逐步減少的淋巴細胞計數也許是篩選新冠肺炎重癥患者的指標之一。有研究認為，冠狀病毒可能通過消耗免疫細胞而抑制體內細胞免疫功能。患者的B淋巴細胞計數明顯減少、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值不斷下降，也許是患者病情惡化的重要指標。35% ～ 69%的患者出現淋巴細胞計數減少，97%的患者淋巴細胞計數少于0.8×109/L[6， 14-15]。入住ICU的患者比非入住ICU患者降低更為明顯[14]。武漢大學中南醫院的數據分析顯示，新冠肺炎生存患者從發病第9日起淋巴細胞計數開始逐漸恢復正常，死亡患者的淋巴細胞計數仍持續減少[15]。

5. D-二聚體的升高與白蛋白的降低

36%的新冠肺炎患者可出現D-二聚體升高，入住ICU的患者更為明顯[6， 14-15]。97%的新冠肺炎患者出現白蛋白下降，重癥患者尤為明顯[6， 14-15]。

6. 并發癥的出現

金銀潭醫院早期的數據顯示，入住ICU的新冠肺炎患者中 61.1%患者出現呼吸衰竭，44.4%患者出現心律失常，30.6%患者出現休克[14]。中南醫院的100多例新冠肺炎患者中，3%出現急性腎損傷，4%出現休克[15]。也有報告顯示，新冠肺炎患者中29%并發ARDS、12%并發急性心肌損傷、10%繼發細菌感染，15%患者可能死亡[6]。并發癥如呼吸衰竭、休克、細菌感染等的出現均提示患者向重癥轉化。

7. 炎性指標的異常升高或持續升高

新冠肺炎患者中，63%出現血清鐵蛋白升高，86%可見CRP的升高[14]。粒細胞集落刺激因子（GCSF）、γ-IFN誘導蛋白-10（IP-10）、單核細胞趨化蛋白1（MCP1）、巨噬細胞炎癥蛋白-1α（MIP1α）和TNF-α的升高在ICU的患者中也更為明顯[6]。目前還沒有證據表明炎性指標與死亡之間存在直接或間接關系，值得進一步關注。

六、重癥患者的處理策略

危重型患者應盡早收入ICU治療。在對癥治療的基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持。

1. 一般處理

新冠肺炎重癥患者的一般治療應包括：①保證充分熱量;②注意水、電解質平衡，維持患者體內環境穩定;③密切監測患者生命體征、尤其是SpO2等，必要時可以開展各種有創監測技術，但需要警惕患者的體液等可能具有傳染性的事實，各地區可權衡后開展。對新冠肺炎重癥患者應每日監測血常規、尿常規、CRP、生化指標（肝酶、心肌酶、腎功能等）、凝血功能、動脈血氣分析。有條件者可行細胞因子檢測，常規3 ～ 5 d復查胸部CT。

2. 氧療

缺氧是新冠肺炎患者最常見的癥狀，因此應根據患者病情及時給予有效氧療措施。改善低氧血癥的可行性方法包括：①使用高吸入氧分數;②減少氧耗量;③改善氧輸送;④提供機械通氣。

2.1 監測指標

持續的SpO2異常可以起到預警作用。對于呼吸頻率≥24次/分的患者要高度警惕，密切觀察。無病情變化時，也建議每日進行一次動脈血氣分析，除PaO2外尚需關注PaCO2。有過度通氣的患者，需要警惕呼吸肌的疲勞。根據臨床狀態及時調整氧療策略，加強監測，危重者肺損傷評分、毛細血管滲漏指數均可以作為預測重癥患者病情變化的輔助手段[16-18]。

2.2 機械通氣的選擇：有創還是無創

新冠肺炎診療方案（試行第5版）建議當患者接受標準氧療后呼吸窘迫和（或）低氧血癥無法緩解時，可考慮使用高流量鼻導管氧療或無創通氣，但同時也指出若短時間（1 ～ 2 h）內病情無改善甚至惡化，應及時進行氣管插管和有創機械通氣[10]。但也有專家指出，新冠肺炎所致的呼吸衰竭除了ARDS以外還有肺間質改變，有創的機械通氣可以改善通氣/血流比例失調，但不能改善彌散功能，因此認為對于新冠肺炎患者使用無創通氣的模式優于有創通氣[19]。但筆者更傾向對于發病初期即出現明顯呼吸衰竭的患者，尤其是PaO2/吸入氧濃度（FiO2） < 150 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）者，盡早考慮有創機械通氣。因為LUNG SAFE的研究中明確指出在PaO2/FiO2<150 mm Hg的患者中，有創機械通氣可以提高患者的生存率[20]。有創機械通氣的參數設置建議采用肺保護性通氣策略，即小潮氣量（4 ～ 6 ml/kg理想體質量）和低吸氣壓力[平臺壓< 30 cm H2O（1 cm H2O = 0.098 kPa）]進行機械通氣，以減少呼吸機相關肺損傷。必要時可以使用超保護策略3 ml/kg[21]。當出現明顯的CO2潴留時，可以聯合肺透析（LUNG DIALYSIS）或體外CO2清除（ECCO2R）策略清除潴留的CO2[22]。當然體外膜肺氧合（ECMO）作為最后的挽救手段可以嘗試，但根據目前現有的臨床反饋來看，對于新冠肺炎的生存受益似乎還需要進一步的數據來支撐。對于沒有體外生命支持設備的單位，在人力資源充足的情況下，可以使用俯臥位通氣改善患者的通氣/血流比例，這一點在很多ARDS的患者中已經得到證實[23-24]。

2.3 降低氧耗，實施有創通氣的過程中應當合理使用鎮靜鎮痛藥物

入住ICU的患者普遍存在焦慮恐懼，因此適度鎮靜是有必要的。對于使用鎮靜鎮痛藥物后，排除其他原因仍然存在人機不同步的情況下，可以考慮使用肌松藥物，如苯磺順阿曲庫銨[25]。使用過程中需要密切觀察患者的血壓情況。此外，控制體溫、減少人機對抗也是非常有效且實用的方式。

2.4 改善氧輸送

對于血紅蛋白≥90 g/L的患者而言，輸血不大可能增加益處[26]。但對于血紅蛋白90 g/L以下、尤其是使用ECMO的過程中的患者，建議每2日輸入懸浮紅細胞1人份，保證其紅細胞壓積≥35% [27]。

2.5 限制液體輸入

ARDS患者因為血管通透性增加等原因，非常容易出現肺水腫[28-31]。因此筆者建議對于那些沒有容量超負荷的患者進行保守的液體管理，可能有助于減少水腫形成。

3. 藥物治療

3.1 抗病毒治療

目前沒有確認有效的抗病毒治療方法。輕癥患者初期可試用α-IFN霧化吸入（成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2 ml，每日2次）[10]。也有研究者推薦使用洛匹那韋/利托那韋（200 mg/d），理由是在SARS的救治過程中，發現該藥物可以降低ARDS的發生率和病死率[33]。應用過程中需要注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝損害等不良反應，同時要注意其和其他藥物的相互作用。此外，被抱以厚望的瑞德西韋尚在等待臨床研究結果的揭曉[33]。其他的各種中成藥，目前尚未見明顯的臨床支持依據。

3.2 抗菌治療

應避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，不推薦聯合使用廣譜抗菌藥物。不建議發病初始即開始使用抗菌藥物。如果考慮患者合并細菌感染，建議參照《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版） 》進行治療。如果患者住院超過72 h，則應評估所使用藥物的抗菌譜是否需要覆蓋耐藥菌。

3.3 糖皮質激素

糖皮質激素的使用在病毒性肺炎中一直存在爭議。普遍認為急性肺損傷和ARDS與宿主的免疫機制有關。糖皮質激素可以抑制肺內的炎癥，但是也會抑制人體免疫功能，延長病毒的清除[34]。在以往MERS-CoV的治療中，有研究報道使用糖皮質激素的患者有更大的可能性使用機械通氣、血管加壓素和需要腎替代治療，并且認為是否使用糖皮質激素對患者90 d的存活率沒有太大影響[35]。但這些研究中糖皮質激素使用的量都非常大，達到300 mg/d[36]。筆者的經驗是：可根據患者基礎疾病和感染嚴重程度，酌情短期內（5 ～ 7 d）小劑量使用糖皮質激素，建議不超過相當于甲潑尼龍1 ～ 2 mg/（kg·d）的劑量。有學者建議，接受糖皮質激素治療者需全部滿足以下4條指征：①年齡超過18歲;②PCR或血清抗體確診的新冠肺炎;③癥狀在10 d以內，影像學證實為肺炎且呈不良進展;④靜息未吸氧狀態下，SpO2≤0.93，或呼吸急促（呼吸頻率≥30次/分或PaO2/FiO2≤300 mm Hg[37]。對于早期輕癥的患者不建議使用糖皮質激素治療。

3.4 其 他

目前尚缺乏充足的循證醫學證據支持人IgG、胸腺肽、恢復期血漿、奧馬珠單抗對新冠肺炎的治療有效。

七、小 結

在新冠肺炎的救治工作中，應重點關注出現呼吸困難者、持續發熱或退熱1周后再次發熱者、高齡與有基礎疾病者、淋巴細胞計數持續減少者、D-二聚體升高與白蛋白降低者、出現并發癥者以及炎性指標異常升高或持續升高者。在對癥治療的基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持，針對MODS患者組織多學科會診，有望提高重癥患者的救治成功率。

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（收稿日期：2020-02-16）

（本文編輯：林燕薇）