上消化道固有肌層腫瘤特點及內鏡下治療分析

馬海蓉,韓孟營,高云云,王玉麗,李長鋒

(吉林大學中日聯誼醫院內鏡中心,吉林 長春130033)

上消化道固有肌層腫瘤是泛指起源于黏膜下固有肌層的腫瘤,以間質瘤(GIST)、平滑肌瘤多見[1],術前檢查難以準確診斷。由于間質瘤具有潛在惡性可能,且無論腫瘤大小均具有一定的危險性[2,3],因此臨床上如何診斷間質瘤及治療方法顯得尤為重要。本研究回顧性分析2016年2月到2019年7月中日聯誼醫院101例上消化道固有肌層腫瘤以內鏡黏膜下剝離術(ESD)為基礎的內鏡下切除治療,探討不同部位上消化道固有肌層腫瘤的病理類型及治療方案的選擇,現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2016年2月到2019年6月中日聯誼醫院共101例患有上消化道固有肌層腫瘤的病例,經過胃鏡及超聲內鏡和(或)腹部電子計算機X線斷層檢查后確定腫瘤起源于上消化道固有肌層且其直徑小于4 cm,并無惡性腫瘤的高危特征。57例上消化道固有肌層病變采用ESE術式,其中4例食管、4例賁門固有肌病變以腔內突出為主,49例胃固有肌病變呈腔內生長或混合生長；24例向腔外生長的胃固有肌病變采用EFTR術式；20例混合生長、腔內生長的食管、賁門固有肌病變采用STER術 。內鏡治療前每位病人均己進行常規血液檢查,凝血功能、肝功、腎功檢查以及心電圖等檢查,與患者及其家屬進行術前談話并告知內鏡治療相關風險及追加外科手術的可能,待患者及其家屬簽字同意行內鏡治療。

1.2 方法

1.2.1器械電子胃鏡(Olympus GIF—Q260J、GIF—H260、GIF—H290),內鏡主機(Olympus EU—MEl、 EU—M2000、CV-260、CV-290),超聲微探頭(Olympus UM—DPl2-25R、UM—DP20-25R),超聲內鏡(Olympus GF—UM2000、GF—UE260),透明帽(Olympus D一201—11802),IT刀(Olympus KD—611L),Dual刀(dual knife,KD—650L),HOOK刀(Olympus KD—620RL),一次性內鏡注射針(VDK-IN-23-230-2304-A),熱活檢鉗(FD一410LR,Olympus),和諧夾(HXD-26-19),安杰思一次性止血夾(AG-51044-1950-135-16),圈套器(JHY-SD-18-230-25-B1)以及氬離子凝固裝置(ERBE APC2),CO2氣泵(Olympus GSCR4500)等。

1.2.2手術方法 內鏡黏膜下挖除術(ESE)：用圈套器切除表面黏膜；使用IT刀切開黏膜下層,當腫瘤暴露后,繼續沿腫瘤邊緣切割,直至完整剝離整個瘤體；電凝創口表面的小血管,采用鈦夾夾閉創面。內鏡全層切除術(EFTR)：使用氬離子電凝術標記腫瘤邊緣,將2-3 ml亞甲藍、1 ml腎上腺素及100 ml生理鹽水混合后,注入標記處外側部,沿腫瘤邊緣使用Dual刀行黏膜及黏膜下預切開,將腫瘤暴露；吸盡胃內液體后,使用Dual刀或IT刀將腫瘤完整切除,造成“人工”穿孔；可使用鈦夾由邊緣至中心關閉創面,若創面缺損太大無法用鈦夾直接關閉,可將創面胃壁與尼龍圈用鈦夾固定,后使用尼龍圈閉合創面。即“荷包縫合”；或采用負壓吸引將大網膜吸至胃腔內,再使用鈦夾修補缺損。內鏡經黏膜下隧道腫瘤切除術(STER)：距腫瘤口側2-3 cm處使用Dual刀切開一縱行切口,建立隧道開口；使用Dual刀建立黏膜下隧道并完整暴露瘤體；切開瘤體表面固有肌層,使用IT刀分離瘤體與周邊組織；利用圈套器取出瘤體,使用電凝器或活檢鉗處理出血部位；使用鈦夾由遠及近關閉隧道口。

1.2.3術后處理 一般術后禁食1-3天,觀察患者有無腹痛、反酸、嘔血、黑便、胸痛、胸悶、咳嗽、發熱、皮下氣腫等,同時予抑酸、補液、營養支持等治療,術后1-2 周漸過渡到正常飲食。對于病變較大或者位于固有肌層深層等穿孔風險高或術中已提示可能穿孔的患者給予留置胃腸減壓管。

1.2.4術后病理學評價 術后標本用4%甲醛液固定標本送病理檢查,同時作S100蛋白、結蛋白(desmin)、平滑肌動蛋白(SMA)、CD117和CD34 等免疫組織化學染色。間質瘤根據腫瘤的大小和核分裂相,采用2002年Fletcher等報道的NIH(美國國立衛生院)會議的分類原則,將間質瘤的惡性程度分為極低危、低危、中危、高危4個等級，極低危險度：腫瘤直徑≤2 cm,核分裂相<5/50 HPF；低危險度：2 cm<腫瘤直徑<5 cm,核分裂相<5/50 HPF；中危險度：腫瘤直徑<5 cm,5/50 HPF<核分裂相<10/50 HPF；或5 cm<腫瘤直徑<10 cm,核分裂相<5/50 HPF；高危險度：腫瘤直徑>10 cm,任何核分裂相或核分裂相>10/50 HPF,任何大小的腫瘤。

1.2.5術后隨訪 術后3月、6月、12個月進行三次內鏡隨訪,觀察創面愈合情況,一般口服質子泵抑制劑4周,ESD 所造成的潰瘍創面基本都能愈合。以后GIST患者每隔6月內鏡隨訪,平滑肌瘤、神經鞘瘤患者每隔12月內鏡隨訪1次,隨訪截止2019年9月,隨訪期3個月-43個月。隨訪方式包括調取超聲內鏡及普通內鏡檢查記錄和電話隨訪。隨訪內容包括黏膜下腫瘤是否完全切除,有無選擇其他治療,病灶有無復發或殘留,創面愈合情況等。

1.3 統計學分析

應用SPS224.0統計學軟件分析數據,計量資料經檢驗符合正態分布的變量以均數±標準差表示,組間比較行方差分析(One-Way ANOVA),事后采用SNK-q檢驗方法兩兩比較；非正態分布的變量以中位數(最小值-最大值)表示,組間比較采用非參數檢驗Kruskal-Wallis檢測,事后采用Bonferroni法兩兩比較;計數資料用例數(百分數)表示,組間比較行卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗,相關系數檢測其關聯,P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術情況

本研究病例共101處病變除了一例ESE病例術中發現病變與漿膜粘連緊密,向腔外生長,未完全切盡,追加外科手術完全切除,術后病理診斷為間質瘤,低危惡性；其余100例均順利成功切除,成 功 率99.0%(100/101) 。ESE組中52例腫瘤一次性完整切除,一次性完整切除率91.2%；EFR組24例一次性完整切除,完整切除率為100.0%。STER組19例一次性完整切除,一次性完整切除率為95.0%。一次性完整切除率 、切除后殘余率 、治療后住院時間差異均無統計學意義，見表1。ESE組分片切除2例病變因形狀不規則,位于胃底,病理診斷為平滑肌瘤,3例位于賁門下區胃底大彎側,內鏡難以接近病變,操作困難,分次圈套切除術后病理診斷為間質瘤,極低危險度。STER組分片切除的1例病變形狀均不規則,術后病理診斷為平滑肌瘤。 STER組的切除病變時間50.0(41.0-73.0) min,長于ESE組37(8-96)min、EFTR組36.5(14-60)min,差異有統計學意義(P分別為0.010、0.001)。但是鈦夾縫合創面的時間,STER組5(2-15)min,短于ESE組8(3-35)min、EFTR組10(4-26)min,差異有統計學意義(P分別為0.023、0.016),這與田麗雪[4]等研究一致。STER組腫瘤大小20.0(10.0-35.0)mm及EFTR組18.0(8.0-40.0)mm比ESE11.0(8.0-35.0)mm,腫瘤直徑大,差異具有統計學意義。

表1 三組手術情況

2.2 并發癥及處理

共有57例患者接受 ESE 治療,其中 0 例出現穿孔；24 例接受 EFTR 治療,均有“人工”穿孔,通過鈦夾、尼龍圈完全修補；20例 接受 STER 治療,未出現穿孔并發癥； ESE中一例術中與漿膜粘連緊密,向腔外生長,未完全切盡,追加外科手術完全切除。本研究中均有少量出血,出血量10-400 ml(平均出血量50 ml),使用冰腎上腺素+生理鹽水沖洗以及電凝器、熱活檢電凝止血、鈦夾夾閉成功止血；術后無遲發出血,無1例輸血治療。所有患者術中均未出現難以控制出血及術后遲發性出血；ESE組4例出現體溫升高,6例患者出現腹痛,1例患者術后第一天惡心、嘔吐大汗；EFR組2例出現氣腹,3例出現體溫升高,5例患者出現腹痛,其中1例伴腹脹,1例伴惡心、嘔吐；STER組5例患者出現腹痛,其中1例伴反酸燒心,5例患者出現咳嗽、體溫升高,3例出現皮下氣腫,患者經內科保守治療后癥狀消失。

2.3 術后病理診斷及隨訪

101例上消化道固有肌腫瘤中平滑肌瘤53例,間質瘤45例,神經鞘瘤3例。45例GISTs患者,腫瘤中位大小約15(8-40)mm,44例核分裂相均<5/50HPF,均為極低/低危險度,1例核分裂相為7-8/50HPF,為中危險度,給予伊馬替尼(0.4 g/次/天,用餐時口服)靶向治療1年。平滑肌瘤、間質瘤、神經鞘瘤在位置、年齡、生長方式、超聲內鏡下表現存在差異,且具有統計學意義(見表2),在性別、腫瘤大小無統計學意義。平滑肌瘤在食管、胃,分布差異不大,但間質瘤以胃底多見,神經鞘瘤多見于胃,三者差異有統計學意義。間質瘤發病年齡(57.7±8.13)歲明顯高于平滑肌瘤(51.3±10.4)歲及神經鞘瘤(52.0±15.7)歲,三者差異有統計學意義(F值為31.825,P<0.05)。所有患者術后均進行隨訪,術后3月創面基本愈合,內鏡下可見白色瘢痕形成。101例術后接受了3-44個月的隨訪,患者創面愈合良好,無腹痛、反酸、 燒心、噯氣、腹脹等癥狀,營養狀況及生活質量良好,無局部復發或遠處轉移病例。

表2 病理分布特征

3 討論

消化道黏膜下腫瘤(SMT)是泛指來源于消化道黏膜層以下的各種消化道腫瘤,主要包括平滑肌瘤、間質瘤、脂肪瘤和神經源性腫瘤等[5],以良性多見,但間質瘤具有潛在惡性。SMT 是消化系統最常見的腫瘤之一,多在普通內鏡檢查時被偶然發現,表現為向腔內突出的隆起,表面黏膜完整,病變性質在普通內鏡難以診斷明確。超聲內鏡檢查EUS 可以觀察SMTs 的起源層次、大小、邊界、內部回聲、血流、與周圍毗鄰臟器的關系,從而判斷病變性質。GIST大約65%發生在胃中[6],多起源于固有肌層,且與平滑肌瘤、類癌、神經鞘瘤、淋巴管瘤等均可以在EUS下多表現為固有肌層的低或中低回聲,容易被誤診[7]。有文獻報道[8]EUS對食管固有肌層來源、胃固有肌層來源病變的診斷準確率分別為83.3%(5/6)、89.4%(59/66),術前評估有局限性,因此尋找病變性質與其他因素的關聯受到廣泛的關注。

本次研究發現上消化道固有肌病變性質與發生部位、年齡相關,而與性別、病變大小無關。本組研究中食管、賁門固有肌層病變以平滑肌瘤最為常見,約占食管固有肌層腫瘤的 92.9%(26/28),多發生在食管中下段。胃固有肌層病變性質復雜,平滑肌瘤、間質瘤、神經鞘瘤均可見,但以間質瘤多見,約占58.9%(43/74)。 本研究中50歲以下患者以平滑肌瘤多見,73.5%(25/34);51-60歲的患者平滑肌瘤、間質瘤分布差異不大,各占50%(20/40);60歲以上的患者以間質瘤較為多見,占66.7%(18/27)。平滑肌瘤內鏡下主要表現為扁平或類圓形隆起少數呈長條形或不規則隆起,表面黏膜光滑,電凝器觸碰時可在黏膜下滑動,EUS表現為低回聲、中低回聲,邊界清晰,本組研究中內部回聲大部分均勻(42/53),以腔內突出為主(39/53)。間質瘤內鏡下表現為類圓形腫物,表面黏膜光滑,部分病灶大者表面可有糜爛或潰瘍形成,可伴出血,有潛在惡變傾向,超聲內鏡檢查病灶可呈低回聲、中-低回聲、中-高回聲,Shah P等[9]認為EUS提示有囊性空腔或強回聲灶、回聲不均勻、腔外邊界不規則等提示惡性特點,本組研究中間質瘤以低回聲(25/45)多見,邊界清晰,回聲多不均勻(26/45),有7例病例內可見高回聲鈣化影。神經鞘瘤常于EUS下表現為起源于固有肌層的類圓形中-低回聲病變,回聲不均勻,邊界清楚,鈣化、囊性液化改變在胃神經鞘瘤中較少見,病變周圍可存在光暈現象,與GIST表現相似,特異性小,EUS下常難以區分[10,11]。本研究中神經鞘瘤均發生于胃,男性更多見,平均年齡52歲,病變體積較小,約在10-15 mm,表現為向腔內外突出混合生長,免疫組化S-100均為陽性,CD34、Dog-1有2例表現為陽性,CD117、SMA和Desmin均為陰性,Ki67陽性,但均<5%,與閻凱[12]等報道的18例胃神經鞘瘤免疫組化結果在DOG-1表達上存在差異,仍需更多樣本研究兩者之間關聯。 因此對于食管、賁門固有肌層病變,年齡偏小(50歲以下)的病變,可建議患者定期隨訪,若患者心理負擔重、或有臨床癥狀影響生活,可內鏡下切除。胃固有肌層病變間質瘤與平滑肌瘤、神經鞘瘤等鑒別困難,對于年齡偏長,病變較大,尤其EUS回聲不均勻,腔外邊界不規則,建議患者手術或內鏡下治療。

患者治療方式選擇與腫瘤大小、生長方式、與周圍臟器關系相關。內鏡下治療和外科手術相比具有住院時間短,住院費用低,創傷小,能夠保留賁門、幽門功能,患者預后生活質量高等優點[13],成為黏膜下腫瘤治療的首選[14]。2018 版中國消化道黏膜下腫瘤內鏡診治專家共識[15]建議：食管固有肌層病變,病變大小在5 cm以內,選擇STER術較為合適；若病變大于5 cm,選擇ESE、EFTR、或者內鏡與腹腔鏡聯合手術方式；胃固有肌層病變,選擇ESE、EFTR、或者內鏡與腹腔鏡聯合手術方式。有報道稱[16],對于直徑>5 cm的腫瘤,采用ESD治療的穿孔率高達19%。筆者認為大于4 cm的上消化道固有肌層病變由于瘤體過大,難以保證瘤體表面完整性,且取出困難,建議采用腹腔鏡、腹腔鏡聯合胃鏡治療,病變大小在4 cm以內,內鏡下治療為益[17，18]。令狐恩強等[19，20]認為食管、賁門固有肌層病變大小小于3.5 cm病變,首選STER術；若位于固有肌淺層且向腔內突出或混合生長但以向腔內突出為主,可選用ESE術。胃固有肌層病變大小在4 cm以內,位于固有肌層淺層且向腔內生長,可選用ESE術；位置較深、與漿膜層緊密粘連及向腔外生長的病變,則可采用EFTR術[21]。本研究中食管14例次,4例腔內生長采用ESE、10例呈腔內外混合生長采用STER,術后病理平滑肌瘤14例；賁門14例次,4例采用腔內生長ESE、10例呈腔內外混合生長采用STER,術后病理平滑肌瘤12例,間質瘤占2例；胃73例次,49例呈腔內生長、混合生長采用ESE、24例呈腔外生長采用EFTR,術后病理平滑肌瘤27例,間質瘤43例,神經鞘瘤3例。除1例ESE術中發現腫瘤位置深,與漿膜層分界不清,術中發現無法完整切除病變,轉外科手術治療其余均成功切除。

穿孔與出血是內鏡治療中常見的并發癥。鈦夾、鈦夾聯合尼龍圈夾閉創面是治療穿孔最直接、最有效的方法。屠惠明[22]研究表明0.5 cm穿孔內鏡閉合術組耗時16.8±7.6 min,比腹腔鏡修補術組(51.2±10.3 min)閉合穿孔時間短,且費用低；0.5 cm以上穿孔兩組耗時差異不大。本研究中EFTR術中穿孔,小于2 cm的采用國產鈦夾夾閉；2 cm以上穿孔先用大張口止血夾(跨距16 mm,爪角135°)縮小穿孔,后再聯合鈦夾閉合穿孔,穿孔面過大采用荷包縫合法。本研究中共有24例患者采用EFTR治療,全部出現“人工”穿孔,均采用鈦夾及尼龍圈關閉穿孔,術后2例出現氣腹,3例出現體溫升高,5例患者出現腹痛,其中一例伴腹脹,1例伴惡心、嘔吐,嘔出物帶少量血絲,經內科治療后好轉；均未發生腹膜炎。術中出血將會嚴重影響鏡下視野,視野模糊難以辨認解剖層面,增加操作難度,若盲目止血則極易導致穿孔。術中反復、充分黏膜下注射美蘭生理鹽水,形成黏膜下保護性水墊,形成良好視野,暴露滋養血管,預先電凝滋養血管,避免術中出血,便于手術操作。本研究中均有少量出血,出血量10-400(平均出血量50)ml,內鏡成功下止血,未發生無法控制的大出血轉入外科手術。

STER技術治療可發生皮下氣腫、氣腹以及氣胸等相關氣體并發癥、相關瘺管的滲漏及感染[23]。CO2氣泵的采用使氣體相關并發癥可在術后迅速得到控制[24]。本研究中STER術中使用CO2氣泵,術后3例患者出現皮下氣腫,經對癥保守治療后,術后2-3天消失,患者術后隨訪無復發及殘留病例。

綜上所述,食管、賁門固有肌層病變,以良性腫瘤平滑肌瘤多見,可定期隨訪,若病變引起進食困難、或患者心理負擔重[25],可選擇切除；胃固有肌層病變病理類型復雜,尤其EUS提示回聲不均等建議切除。4 cm以下上消化道固有肌病變,內鏡可完全切除,無復發,并發癥發生較少,治療安全有效。食管、賁門固有肌層3.5 cm以下病變,首選STER術；位于固有肌淺層且向腔內突出的患者,可選用ESE；胃固有肌層病變位于固有肌層淺層且向腔內生長,可選用ESE術；位置較深、與漿膜層緊密粘連及向腔外生長的病變,則可采用EFTR術。