胰高血糖素樣肽-1受體激動劑對2型糖尿病合并冠心病患者心功能的影響

李晶晶，孫立娟

(1.吉林大學中日聯誼醫院 內分泌科，吉林 長春130033;2.成都市中西醫結合醫院 內分泌科)

2型糖尿病(T2DM)是一組以胰島素相對或絕對分泌不足或作用缺陷為特點的疾病。作為其最常見的并發癥，冠心病等大血管病變是導致患者死亡的最主要原因，約占糖尿病患者死亡人數的 70% 以上，在成年人中發生心血管疾病(CVD)死亡事件的風險比正常人群高出2倍以上[1]。因此，在血糖控制良好基礎上，改善心血管不良事件，降低心血管疾病的發病率和死亡率是我們亟待解決的問題。而胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)作為降糖治療的新生力量，可通過多靶點、多途徑發揮降糖減重、調脂降壓、保護血管內皮、減輕炎癥和氧化應激、改善心肌缺血和心功能及抑制心肌細胞凋亡等作用[2]。本文即探討GLP-1RA對T2DM合并冠心病患者心功能的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集我院2016年10月1日—2018年4月1日收治的T2DM合并冠心病患者48例。納入標準：符合1999年世界衛生組織(WHO)公布的糖尿病診斷標準[3]；根據1979年WHO診斷冠心病的標準以及美國紐約心臟病協會心功能分級標準[4]，選取心功能Ⅱ-Ⅲ級的患者；應用胰島素及口服降糖藥物治療血糖控制欠佳者。排除標準：1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；既往胰腺炎、腫瘤或嚴重肝腎功能不全病史；各種感染性疾病；擴張性及風濕性心臟病；妊娠期、哺乳期婦女；應用磺脲類、噻唑烷二酮類和減肥藥及使用影響血壓、血脂或血糖等藥物。

1.2 研究方法

總療程為26周。記錄治療前后患者的體重、收縮壓(SBP)、空腹靜脈血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2小時血糖(PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HR、LVEF、NT-proBNP、CIMT、hs-CRP以及24小時(h)尿鈉；并計算體質量數(BMI)=體重/身高2(kg/m2)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)= (FINS× FPG)/22.5。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象生化指標變化比較見表1。

2.2 研究對象其他監測指標變化比較見表2。

表1 研究對象生化指標變化

表2 研究對象其他監測指標變化

3 討論

GLP-1RA可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等主要心血管事件[5]。而利拉魯肽是人工合成的長效GLP-1RA[6]，與天然GLP-1具有97%的同源性。本研究應用利拉魯肽治療后心率較前升高，P<0.05，有統計學意義，考慮可能與竇房結中GLP-1受體激活，或者與血管擴張和血壓下降介導的迷走神經反射有關[7]。有研究指出GLP-1RA可調節hs-CRP、脂聯素、白介素-6、BNP以及CIMT等心血管風險生物標記物，以此改善心臟功能。其中hs-CRP升高作為全身動脈粥樣硬化斑塊不穩定的標志，與冠心病及心血管死亡事件發生率關系密切。而CIMT作為預測亞臨床動脈粥樣硬化的一個重要指標，可誘發并加重心血管不良風險。本試驗應用GLP-1RA治療后hs-CRP、CIMT較前下降，P<0.05，有差異性，提示其可抑制炎癥因子表達，降低心血管不良事件發生風險，同時預防或延緩動脈粥樣硬化進展。

GLP-1RA對改善心臟收縮功能和心力衰竭有重要的作用，可能與以下機制有關：(1)抑制炎性因子的表達，減少炎癥反應并抗氧化應激，減輕冠脈血管內皮炎性及超氧化性損傷；(2)與冠脈內皮及平滑肌細胞上GLP-1受體結合，直接舒張冠脈血管，增加冠狀動脈血流量；(3)上調葡萄糖轉運蛋白(GLUT)-1/ GLUT-4的水平，激活環磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶 A(PKA)通路，增加心肌細胞葡萄糖攝取率，促進細胞能量代謝并提高心肌收縮力，而且不依賴于冠狀動脈血流量的改變[8]；(4)通過 GLP-1R依賴及非依賴途徑提高心肌細胞存活率，抑制心臟重構和心肌凋亡[9]。本實驗研究結果顯示GLP-1RA治療后LVEF較前升高，提示其通過提高左心室射血分數以改善心臟收縮功能。BUGLIONI等人研究提示GLP-1RA可通過促進心房腦鈉肽的分泌，增加尿鈉的排泄使血壓下降，進而減輕心臟負荷、改善心功能[10]。本研究治療后NT-proBNP、24 h尿鈉較前無顯著變化，考慮除了研究樣本量少、研究周期短的原因外，還可能與以下因素有關：第一，部分入選患者于實驗前應用利尿劑降壓治療，可能會影響利拉魯肽對腦鈉肽分泌以及尿鈉的排泄。第二，沒有測量飲食中鈉攝入量變化，當應用GLP-1RA治療后體重逐漸下降，患者食用鈉鹽量可能發生變化。因血漿中BNP水平和尿鈉指標對膳食鈉攝入量變化很敏感，這也是本實驗研究的一個不足之處。總之，仍需要進行大量前瞻性試驗去評估上述指標是否可以轉化為T2DM合并冠心病患者心功能的改善。

綜合以上，GLP-1受體激動劑應用于2型糖尿病合并冠心病的患者，除能降糖減重、調脂降壓、改善胰島素抵抗外，尚可通過降低心血管風險生物因子、抗冠狀動脈粥樣硬化、提高左心室射血分數等多重途徑改善心功能。