肌少癥相關吞咽障礙的研究進展

李博寧，陳健爾

1.浙江中醫藥大學第三臨床醫學院，浙江杭州市 310053；2.浙江中醫藥大學附屬第三醫院，浙江杭州市 310053

1 肌少癥的診斷和流行病學

肌少癥是指與年齡相關的肌肉質量、力量和功能廣泛性、進行性減低和喪失[1]，1989 年由Rosenberg 首次提出[2]。2010年，歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)提出肌少癥定義的歐洲共識[3]：老齡化進程中以骨骼肌質量和力量下降為特征的臨床綜合征，伴有殘疾、生活質量降低甚至死亡。隨后，國際肌少癥工作組(International Working Group for Sarcopenia,IWGS)于2011 年公布共識[4]，亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS)于2014 年發表亞洲肌少癥共識報告[5]，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會2016 年發表中國肌少癥專家共識[6]。2018 年初，EWGSOP 再次更新共識(EWGSOP2)[7]。各共識的診斷標準整理如表1。

表1 各共識診斷標準對照

一直以來，肌少癥被認為是老年綜合征的一種。2016 年，國際疾病分類第10 次修訂臨床修改(ICD-10-CM)將肌少癥認可為獨立病癥，代碼為M62.84[8]。大約50歲后，肌肉質量以每年1%～2%的速度下降。肌力在50～60 歲間下降1.5%，之后下降3%[9]。

由于研究對象的人群、所處地區、種族和生活方式多樣，采用的診斷標準和檢測評估方法不同，不同研究報道的肌少癥患病率存在差異。一項針對瑞典老年男性為期5 年的縱向研究表明[10]，根據EWGSOP和EWGSOP2的定義，肌少癥患病率分別為21%和20%。另一項研究顯示[11]，慢性病患者中CT 定義的肌少癥患病率也很高，癌癥患者為15%～50%，肝功能衰竭患者為30%～45%，危重患者為60%～70%。日本社區老年人由DXA 測定的肌少癥男性患病率為2.5%～28.0%，女性為2.3%～11.7%[12]。Ethgen 等[13]根據EWGSOP 標準，結合歐洲老年人年齡和性別特點，推測肌少癥的總體患病率將從2016 年的11.1%～20.2%上升到2045 年的12.9%～22.3%。土耳其一項針對新確診癌癥患者的研究顯示[14]，肌少癥患病率為16.7%(BIA)，高齡(65歲以上)、男性和肥胖(體質量指數＞25 kg/m2)與肌少癥患病率顯著相關。

2 肌少癥與吞咽障礙

吞咽障礙指由于下頜、唇、舌、軟腭、咽喉、食管等器官結構和/或功能受損，不能安全有效地把食物輸送到胃。引起吞咽障礙的病因很多，包括中樞神經系統損傷[15]、神經退行性變[16]和肌肉功能減低等。隨著年齡增長，全身肌肉力量和質量下降[17]，包括對吞咽和咀嚼至關重要的肌肉，特別是頦舌骨肌和舌肌，吞咽肌與軀干肌肉質量間的關系尚不明確[18]。

多種病因所致的吞咽障礙可致進食困難，患者進食能力和意愿下降，導致營養不良、誤吸、吸入性肺炎乃至窒息死亡，吸入性肺炎在吞咽障礙患者中可獨立提高死亡率[19]。Komatsu等[20]研究表明，吸入性肺炎反復發作可致慢性炎癥，誘導呼吸道、骨骼和吞咽肌肉產生促炎細胞因子，進而誘導鈣蛋白酶和半胱天冬酶-3 活化，裂解肌原纖維蛋白，然后通過泛素蛋白-酶體系統泛素化進一步降解，在老年小鼠模型和人類患者中均可誘發肌肉萎縮。此外，缺氧、營養不良和活動缺乏也可激活肌肉蛋白水解途徑，導致肌肉萎縮。

老年人的口腔健康狀況也值得重視。牙齒松動和脫落、咀嚼肌力量下降可增加窒息風險[21]。藥物副作用所致的口腔干燥癥可導致口腔炎癥、疼痛，味覺損傷和吞咽障礙等健康問題，不僅使患者進食意愿和生活質量降低，社交能力下降，還可進一步加重吸入性肺炎和營養不良等并發癥，增加跌倒風險[22]。腦卒中患者口腔狀況不佳，可能與肌少癥肌肉質量和力量減少有關[23]。

腦卒中后中樞神經系統受損，可出現吞咽障礙[24]、肢體活動障礙等嚴重并發癥，患者營養狀況和肌肉質量下降，促進或加重肌少癥。有研究表明[23]，卒中相關性肌少癥的患病率為53.5%。Nozoe 等[25]研究表明，卒中前肌少癥是嚴重腦卒中的獨立預測因子。另一項研究顯示[26]，卒中前肌少癥患病率為18%，是卒中后3 個月功能預后不良的獨立預測因子，與高死亡率和致殘率有關。

另一方面，已有研究表明[27]，肌少癥是吞咽障礙的獨立危險因素。Kuroda 等[28]2012 年提出“肌少癥性吞咽障礙”(sarcopenic dysphagia)。2014年日本吞咽障礙康復協會第19屆年會將其定義為由于肌少癥引起的吞咽障礙，且需排除有明確病因所致吞咽障礙和同時伴有全身性骨骼肌的減低及喪失[29]。

診斷標準為：①存在吞咽障礙；②存在廣泛性肌少癥(骨骼肌質量和力量廣泛喪失)；③影像學檢查(CT、MRI、超聲)結果與吞咽肌肉質量的損失一致；④排除肌少癥外的吞咽障礙病因；⑤肌少癥是吞咽障礙的主要原因(可能存在吞咽障礙的其他原因，如腦卒中、腦損傷、神經肌肉疾病、頭頸癌和結締組織疾病)。符合①②③④可明確診斷，符合①②④或①②⑤為可能診斷。

肌少癥與吞咽障礙相關[30]。Maeda 等[31]觀察102 例入院前無吞咽障礙的老年患者，入院48 h內禁止口服攝入，入院60 d采用功能性口服攝入量表評估，結果表明骨骼肌指數降低是吞咽障礙的可靠預測因素；肌少癥相關因素，如營養、認知和活動也可能是吞咽障礙的預測因素。全身活動包括吞咽活動減少，認知功能下降[32]，口腔攝入量減低，可導致營養不良[33]、肌肉萎縮，吞咽障礙風險增加。急性腦卒中患者中，除病灶部位和大小外，肌肉體積減低和年齡相關的肌肉萎縮也與吞咽障礙密切相關[27]。老年人中，頦舌骨肌、翼狀肌、咬肌和舌肌肌肉體積比年輕健康人顯著減低。頦舌骨肌是伸舌肌，可抬高和穩定舌骨，保護氣道，防止誤吸。有研究表明[34]，頦舌骨肌萎縮可能是吞咽安全性減低和老年人誤吸的因素之一。

肌少癥相關吞咽障礙不僅發生于健康老年人，在慢性病患者中也同樣值得重視。慢性心力衰竭所致心輸出量減少、骨骼肌血流量減低，運動能力下降，促炎因子釋放，交感神經興奮性增加，合成代謝激素分泌減少，分解代謝激素分泌增加，尤其是肌肉生長抑制素水平上調，進一步促進肌少癥發展[35]。慢性腎臟病導致骨骼肌再生和分解代謝平衡紊亂[36]；尿毒癥致毒素累積，胰島素抵抗，營養不良，氧化應激，維生素D 缺乏，進而導致骨骼肌萎縮[37]。糖尿病患者胰島素抵抗、血糖控制不良與慢性全身炎癥有關，炎癥因子水平升高與肌肉質量和力量負相關，糖基化終末產物也可加重炎癥反應和氧化應激[38]；糖尿病所致神經病變，也可進一步加重肌肉萎縮[39]，最終導致肌少癥發生。

綜上所述，肌少癥與吞咽障礙的風險增加相關，慢性疾病、營養不良、年齡、活動減少、口腔狀況欠佳等多種因素可致老年人出現肌少癥和吞咽障礙，并增加肌少性吞咽障礙的風險。未來仍需要進行大樣本前瞻性研究，揭示具體的因果關系。

3 肌少癥和相關吞咽障礙的篩查評估

雖然DXA 在評估是否存在肌少癥方面效度可靠，不同組織厚度和水合作用可改變光子束衰減[40]，對肥胖人群可能缺乏準確性。Rustani 等[41]采用B 超評估股直肌厚度，根據EWGSOP 標準診斷肌少癥，以女性0.7 cm，男性0.9 cm 作為切點，敏感性100%，特異性64%。另一項研究[42]用超聲評估老年男性腓腸肌、脛骨前肌和比目魚肌的肌肉厚度和回聲強度，以AWGS標準診斷，脛骨前肌更適合預測肌少癥，采用肌肉厚度和回聲強度組合值優于單獨采用其中之一。肌肉超聲應用簡便，價格低廉，對患者配合度要求不高，在運動功能和認知功能障礙患者中同樣易于執行，應被視為肌少癥的簡便篩查方法。

Hara等[43]將頜開口力(jaw-opening force,JOF)測試用于篩查吞咽障礙，結果表明JOF男性≤5.3 kg，女性≤3.9 kg可作為評估是否存在咽部誤吸和殘留的臨界值。此后一項年齡跨度20～89 歲的橫斷面研究表明[44]，舌壓、JOF 和握力均隨年齡增長下降，男性在80歲后下降顯著，舌壓下降幅度比JOF急劇，年齡相關性則與握力相似，JOF 的維持可能有助于老年人的安全吞咽。

癌癥患者全身骨骼肌丟失可能是吞咽障礙的病因之一。Wakabayashi 等[45]CT 掃描伴有吞咽障礙的癌癥患者T3水平腰肌橫截面積，結果表明骨骼肌質量指數和Barthel 指數與嚴重吞咽障礙獨立相關，但該研究未涉及步速和握力測定。

4 肌少癥相關吞咽障礙的治療

4.1 抗阻訓練

運動訓練，特別是抗阻訓練，被認為是預防肌肉萎縮[46]、改善肌力的有效方法[47]，且對上肢和下肢肌力均有效[48]。Serra-Rexach等[49]對90歲以上老年人進行抗阻訓練8周，強度從單次最大重復負荷(one repetition maximum,1 RM)的30%進展到70%，結果表明腿部推蹬運動1RM 增加10.6 kg，肌力增加，跌倒風險降低。高強度抗阻訓練(80%1 RM)改善肌少癥相關肌力減低比低強度抗阻訓練(≤50%1 RM)更有效。Snijders等[50]讓老年人在監督下進行抗阻訓練24 周，受試者骨骼肌質量和力量顯著改善；停止治療1 年后隨訪，肌肉質量和力量減低。一項Meta分析提出[51]，監督下抗阻訓練對改善老年人肌肉力量有良好效果。

舌強度下降與口腔和咽部殘留[52]、誤吸、口服攝入量減低、進餐時間延長和進食量減少[53]有關。舌壓抗阻訓練(tongue-pressure resistance training,TPRT)可增加舌強度，改善舌靈活性。Namiki等[54]囑患者盡力使舌上抬至上腭，唇閉合狀態下保持10 s，隨后休息10 s，重復5 次，每天2 次，持續1 個月，結果表明，TPRT可同時改善舌肌和舌骨上肌功能。

4.2 營養管理

歐洲臨床營養與代謝學會建議[55]，健康老年人每天蛋白質攝入量至少為1.0～1.2 g/kg，而老年急性和慢性病患者每天攝入量應為1.2～1.5 g/kg。蛋白質合成和降解速率間的不平衡可引起肌力喪失[56]。

4.2.1 營養補充劑

富含亮氨酸的氨基酸補充劑可增加肌肉質量和力量，改善身體功能[57]。有研究發現[58]，亮氨酸補充劑對肌少癥老年人的體質量增加、體質量指數和瘦體質量的改善更為有益。亮氨酸通過特異性調節雷帕霉素靶蛋白[59]和70 kDa 核糖體蛋白S6 激酶活性[56]，提高肌肉蛋白質合成率[60]，改善肌肉質量和力量。

4.2.2 維生素D

維生素D 可能通過其活性代謝產物1,25-二羥基維生素D，激活肌細胞上的維生素D 受體[61]，再經細胞內信號傳導途徑促進肌肉新生蛋白合成，增強肌力。Ceglia 等[62]研究顯示，補充維生素D3可增加肌內維生素D受體濃度和肌纖維橫截面積。維生素D 不足或缺乏與肌纖維萎縮、肌少癥和跌倒風險增加有關[63]。低25-羥基維生素D 濃度(＜25 nmol/L)可導致握力減弱和肌力減低[64]。歐洲骨質疏松癥和骨關節炎臨床和經濟學會提出[65]，血清25-羥基維生素D 水平＞50 nmol/L 可更好維持肌肉質量和力量；但也應避免過量[66]，導致維生素D 中毒。維生素D 可增加Ⅱ型或快肌纖維細胞數量[67]。Ⅱ型纖維主要負責吞咽期間的快速和階段性收縮，維生素D 缺乏導致肌纖維細胞萎縮，引起或加重吞咽障礙[68]。

此外，Gray 等[69]發現，ω-3 多不飽和脂肪酸也可有效延緩老年人肌肉力量和功能的喪失。

4.3 藥物治療

目前臨床尚無確切藥物用于肌少癥和吞咽障礙。部分藥物可使患者獲益，包括睪酮和雌激素、血管緊張素轉換酶抑制劑、生長激素類藥物、肌生長抑制素抗體、鈣蛋白酶抑制劑等[70]，但其臨床安全有效性仍有待進一步證實。

4.4 其他

早期篩查評估、進食體位管理、食物性質和種類的選擇，以及吞咽功能訓練也可減少吞咽障礙所致的誤吸和營養不良風險。

綜合來說，制定肌少癥相關吞咽障礙的康復計劃應包括兩部分內容：吞咽障礙康復和肌少癥治療。這不僅需要運用吞咽康復訓練等方法，也需要對肌少癥的營養管理、體力訓練和全身狀態改善提出綜合治療方案。攝入足量蛋白質和維生素D，并與體力活動和吞咽訓練相結合，是防治肌少性吞咽障礙發展的有希望的策略，需要多學科協作，制定成熟完善的康復治療計劃。

5 小結

康復醫師、治療師以及相關專科醫務工作者需重視對肌少癥相關吞咽障礙的認識和篩查評估，在老年人住院期間或隨后發生的無明顯潛在原因的吞咽障礙時，應當考慮肌少性吞咽障礙的可能性，并采取相應的篩查評估，及早采取措施干預，鼓勵患者適當活動和鍛煉，制定個體化膳食和營養支持方案，減少相關并發癥，改善預后和生活質量。