不同證型高血壓腎病中藥組方的用藥規律

陸家鳳徐 斌?楊 銘張惟郁王 晶

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院藥劑科，上海201801； 2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院藥劑科，上海200032； 3.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院中醫科，上海200025； 4.復旦大學附屬中山醫院青浦分院藥劑科，上海201700）

高血壓是一種嚴重危害人類健康的常見疾病，其引起的靶器官損傷已得到高度重視，腎臟既是血壓調節的核心器官，也是高血壓損傷的主要靶器官之一。中藥復方有著多靶點、多途徑等特點，在防治高血壓腎病方面的優勢逐漸被認同，具有改善微循環、抗氧化、保護內皮、調節血管活性物質等作用［1-2］，能明顯改善高血壓腎病臨床癥狀，從而提高患者生活質量［3-4］，但目前缺乏隨機對照試驗或薈萃分析的中醫臨床資料，導致很難得到系統評價。

隨著數據挖掘系統的建立，通過關聯和聚類分析得到組方規律，可為中醫藥臨床研究提供了新思路。本研究以上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院2 年內所有診斷為高血壓腎病的門診處方為對象，應用復雜網絡結合BK（Bron-Kerbosch algorithm）算法［5］對不同證型中藥組方進行分析，從而揭示核心藥物群，闡明藥物之間聯系，總結不同證型用藥規律，為相關治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 通過醫院信息系統（HIS）提取2016 年1月1 日至2017 年12 月31 日門診診斷為高血壓腎病的患者處方，剔除重復后共計1 209 張，患者基本資料包括姓名、年齡、性別、西醫診斷、中醫證候、中藥名稱、其劑量等。

1.2 數據處理 基于MATLAB 的復雜網絡分析（network analysis toolbox）工具箱實現網絡信息統計及分析［5］。采用BK 算法，即通過定義代表藥物使用頻度的網絡支持度。利用復雜網絡挖掘方法，通過Cytoscape-3.5.1 軟件進行復雜網絡構建及可視化操作，對不同證型患者的高血壓腎病處方進行“核心處方”挖掘，并對其作可信度評價［6］。

1.3 “核心處方”評價 對挖掘到的“核心處方”可信度評估采用置信度（confidence based on whole network，CBWN）及其 α 水平下的支持度（support based on α confidence，SBCα），兩者的數值范圍均為0～1，數值越大，可信度越高。根據所有處方的平均含藥數，取α＝0.8、SBCα＝0.12～0.26。

2 結果

2.1 基本信息統計 1 209 張處方中，男性患者688 張，占57.3%；女性患者521 張，占42.7%，年齡分布見表1。每張處方單貼平均藥味數為（13±7）味，最少1 味，最多40 味。

表1 患者年齡分布

2.2 辨證分型 從處方的中醫診斷分析發現，糖尿病腎病證型主要為脾腎兩虛（20.58%）、腎虛血瘀（20.04%）、肝腎陰虛（17.05%）、脾虛濕熱（14.55%），其余證型占27.78%。

2.3 處方金額分布 1 209 張處方中，單帖處方最大金額為129.32 元，最小金額為3.03 元，平均23.69 元。其中，金額低于50 元的處方占62.18%。

2.4 常用中藥分析 1 209 張處方中共涉及344 味中藥，使用頻次較高的有丹參、薏苡仁、茯苓、當歸、黃芪、白術等，排行前20 位的見表2。從藥物功效頻次統計，以清熱（40.37%）、補氣（31.78%）、活血化瘀（21.07%）、利水滲濕（20.73%）、補陰（17.11%）為主；從藥物歸經統計，以肝（54.18%）、脾（48.70%）、腎（34.84%）、肺（33.86%）為主，見圖1。

表2 藥味頻次統計

圖1 藥物歸經統計

2.5 核心處方分析 利用可視化復雜網絡表達方法，節點表示單個藥物，連線表示各味藥物之間的關聯，連線權重表示有關聯藥物出現的頻度，其值越高則權重越大。為了方便觀察，將4 種證型中用藥次數較少的藥味予以刪除。以脾腎兩虛型為例，復雜網絡圖中只有夏枯草、丹參、當歸、薏苡仁、茯苓、山藥、蒼術、白術、槲寄生、蒺藜之間有連線，即這幾味藥味為“核心藥物”，見圖2。以此類推，通過BK 算法得到每種證型的核心處方，見表3。

圖2 脾腎兩虛型核心藥物關系網絡圖

表3 不同證型核心處方

3 討論

中醫將高血壓腎病歸屬于“眩暈”“尿濁”“虛勞”“腰痛”等范疇，其病位主要在肝、腎、脾，其病機主要為肝脾腎虧虛，肝陽上亢，日久肝腎陰陽兩虛，痰濕瘀血互結，證屬虛實夾雜，但大多以虛為基礎［8］，故總體治療原則為補益肝腎、健脾化痰、平肝熄風、益氣補血、活血通絡。本研究基于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院臨床數據，對患者基本信息、中醫診斷、藥物作了統計分析，發現高血壓腎病大多發于60 歲以上人群，以男性居多。中醫證候主要包括脾腎兩虛、腎虛血瘀、肝腎陰虛、脾虛濕熱，而藥物歸經也趨向于肝、脾、腎，反映了高血壓腎病的病機特點，本研究藥物功效歸經統計分析，結果也與上述理論基本一致。

為了進一步探索中醫對高血壓腎病的治法治則，本研究總結歸納其在診療過程中的一些“偏好”，可體現中醫對病機的理解和用藥配伍的經驗。由于對本病診斷的經驗性、主觀性因素較多，加之臨床上大部分病例夾雜兼證，面對海量無序的非線性中醫藥處方數據時，若僅靠簡單的經驗分析或統計處理，則無法獲得其隱含的規律。隨著數據挖掘方法的興起，應用現代化信息技術挖掘分析中醫復雜臨床診療數據已成為亮點，為中醫藥理論（如藥物配伍、藥物相互作用等）提供了實證基礎和啟發。本研究所使用BK 算法是由Bron、Kerbosch 提出的，專門用于分析和解決復雜網絡社團結構問題，其優點為使用遞歸法層次化地來解決極大團問題，可避免創建相同的組，基本原理為基于一個選定的點來找到與其相關的節點，然后換另一個點進行相同處理，直到所有的點遍歷完成關聯分析，最終進行排序，并找到整個網絡中最大的群組。由于中藥復方大多為有權網絡，故本研究通過設定網絡支持度來對不同支持度的配伍網絡挖掘“核心處方”，同時與其他算法相比，BK 算法是經典的復雜網絡社團算法，也是最有效的方法之一［7］。

本研究通過復雜網絡挖掘結合BK 算法，針對不同證型高血壓腎病進行核心處方挖掘，得到了4 組核心處方，每組中均包含了“補脾圣藥”白術。脾乃氣血生化之源，脾虛可致清陽不升而濁陰不降，故當代醫家普遍認為它是慢性腎病的病機，主張從脾治腎［8-9］，而且脾腎虧虛也是高血壓腎病的出現蛋白尿的主要病機，治則以滋腎平肝為先，脾腎同治，培土固元［10］。針對脾腎兩虛的患者，核心方1中丹參活血化瘀，當歸補血和血，佐以山藥雙補脾腎，白術、蒼術健脾平胃，茯苓、薏苡仁、夏枯草清熱滲濕利水、健脾寧心，蒺藜、槲寄生平肝解郁、滋補肝腎。血瘀證是慢性腎臟病的常見證候，主要與微血管損傷、凝血機制障礙有關［11］，治則以健脾利濕、活血化瘀為主。核心方2 在核心方1 中丹參、當歸、白術、蒼術、茯苓、薏苡仁等健脾利尿藥的基礎上，加入了紅花、川芎等活血化瘀藥，更強調活血利水作用，另加入葛根、黃芪等升陽，以緩解腎虛患者水腫癥狀。肝腎精血同源，為全身陰陽氣血的調節中心，肝腎精血虧虛，虛陽上浮，則易出現眩暈耳鳴等高血壓癥狀，治則滋補肝腎。核心方3 加入熟地黃、山茱萸、白芍、黃精、枸杞等補養肝腎、養血滋陰的藥物，另佐以黃芪益氣養陰，大黃、葛根、澤瀉清熱瀉火、防止滋膩礙脾。久病正虛或復感風熱之邪，可致脾胃功能失司，水濕內盛，郁而化熱，治則健脾益氣、清熱祛濕。核心方4 中加入黃芩、蘆根、虎杖、夏枯草清熱利濕藥，另加入杜仲、續斷補益肝腎、強筋骨，丹參活血利尿，黃芪、白術、蒼術益氣健脾。

現代藥理研究表明，丹參具有減輕血管內皮損傷、改善血管通透性、增加腎血流量，改善腎功能、保護缺血性腎病的作用［12］。與白術一樣，作用機制均是下調腎組織水通道蛋白（AQP2）表達，從而減少腎小管對水的重吸收，增加尿量，起到活血利尿作用［13-14］；當歸中活性成分當歸多糖可拮抗腎臟亞急性損傷，其保護機制可能與抑制氧化應激損傷有關［15］；茯苓對早期腎損傷的腎上皮細胞有保護作用［16］；夏枯草、蒺藜、槲寄生、枸杞多糖可通過抑制腎小球纖維化、炎癥來減輕腎損傷［17-21］；大黃通過抗炎、抗氧化而有改善腎小管間質纖維化的作用［22］；葛根中葛根素可降血壓，改善腎臟纖維化［23］；澤瀉對慢性腎臟病患者有降脂、抗纖維化的作用［24］；杜仲中木脂素可通過抑制醛糖還原酶表達，從而對高血壓腎損傷有保護作用［25］。

綜上所述，基于數據挖掘的組方規律探索可較客觀地分析中醫在診療過程中對病機的理解和用藥經驗。但這并不意味著這些“核心處方”必定能在臨床治療中獲得預期效果，它僅是臨床數據信息的提煉和總結，仍需不斷優化算法。本研究也只是基于醫院臨床藥物數據進行回顧性分析，還應結合臨床實際療效和實驗室數據來作更深入的探討和驗證，從而更好地為臨床辨證施治提供參考。