基于肺虛絡瘀理論探究肺間質纖維化的凝血機制

朱凌云 呂曉東 高嘉營

摘要 肺間質纖維化發病機制復雜，近些年的研究證實Th1/Th2細胞因子失衡、細胞外基質重塑、成纖維細胞活化增殖、血液凝血機制、局部炎性反應浸潤、肺泡上皮損傷等方面學說均在其發病過程中起到重要作用。本文從體內凝血機制角度探究在肺間質纖維化發病中，凝血—纖溶機制的異常改變所起的作用，并提出“肺虛絡瘀”的中醫現代辨證論治理念，治療上以“補虛通絡”為治則治療肺間質纖維化，為中醫理論指導下治療肺間質纖維化提供新的理論依據與治療方法。

關鍵詞 肺虛絡瘀;凝血機制;纖溶機制失衡;肺間質纖維化;辨證論治;活血益氣;養陰通絡;補肺虛通經絡

Abstract The pathogenesis of pulmonary interstitial fibrosis is complex.Recent studies have demonstrated that imbalance of Th1/Th2 cytokines， remodeling of extracellular matrix， activation and proliferation of fibroblasts， blood coagulation mechanism， local inflammatory infiltration and alveolar epithelial injury play an important role in its onset.This paper explores the role of abnormal changes in the mechanism of coagulation-fibrinolysis during the onset of pulmonary interstitial fibrosis from the perspective of coagulation mechanism in vivo， and puts forward a modern concept of syndrome differentiation in traditional Chinese medicine（TCM）， “lung deficiency and collateral stasis”.“Tonifying deficiency and dredging collateral” is the principle of treatment in pulmonary interstitial fibrosis， providing a new theoretical basis and therapy for the treatment of pulmonary interstitial fibrosis under the guidance of TCM theory.

Keywords Lung deficiency and collateral stasis; Coagulation mechanism; Fibrinolysis mechanism imbalance; Pulmonary interstitial fibrosis; Syndrome differentiation; Activating blood circulation and benefiting qi; Nourishing yin and dredging collateral; Tonifying lung deficiency and dredging collateral stasis

中圖分類號：R256.19文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.020

特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）的臨床表現以進行性呼吸困難加重、運動耐力明顯下降、出現限制性肺通氣功能障礙、肺間質或實質浸潤為主，而病因研究尚不明確，屬于慢性進展性肺纖維化疾病，在特發性間質性肺炎中為較常見的發病類型，以彌漫性肺泡炎性反應浸潤、成纖維細胞的大量增生、膠原基質細胞的大量積聚為主要臨床特征[1]。雖然IPF的發病機制復雜，但已有大量臨床循證醫學研究證明了肺組織纖維化的發生與機體凝血機制病理改變有關[2]。本文從體內凝血機制角度探究在肺間質纖維化發病中，凝血—纖溶機制的異常改變所起的作用，為中醫理論指導下治療肺間質纖維化提供新的理論依據與治療方法。

1 肺間質纖維化的發生與機體凝血—纖溶機制失衡的關系

研究表明機體凝血—纖溶機制失衡常常與IPF發病有關，而肺間質纖維化逐漸形成的過程中明顯的出現血液高凝狀態以及大量沉積的纖維蛋白。凝血機制異常及纖溶系統調節失衡所致IPF發病機制主要有以下7點：1）IPF患者出現高凝狀態可以通過體內異常水平升高的基質金屬蛋白酶（MMPs）來起到抑制TIMPs的活性作用，并通過NF-κB、MAPK 2種途徑通過機體PAI-1的高表達來完成[3];2）纖維蛋白可以被PAI-1溶解并清除，阻礙血管新生，在纖溶過程中主要起到抑制作用。PAI-1在IPF患者血清中水平明顯升高，促進新生血管的形成，使細胞外基質大量沉積纖維蛋白，從而促進肺間質纖維化的發生[4];3）體內尿激酶型纖溶酶原激活劑與組織型纖溶酶原激活劑共同參與纖溶過程，并且具有雙向調節功能，當t-PA、μ-PA受體出現表達異常，會產生促進血液高凝狀態的發生;4）當肺泡表面的上皮細胞受到抗原的刺激后會引起炎性反應的發生，會在相關因子的作用下促進炎性反應遞質釋放入血，比如IL-4、TNF-α等炎性反應因子的釋放可以提高組織因子（TF）大量表達產生促凝血作用[5];5）纖維連接蛋白可以被暴露的細胞外基質激活并與血小板細胞特異性表面受體作用結合，產生促進血小板凝集加速血液高凝的效應。而且被激活的纖維連接蛋白還可以結合多種蛋白多糖，促進血小板特有的膠原反應，使血液出現高凝狀態致凝血[6];6）壞死的肺泡表面上皮細胞可以激活蛋白S（PS）、抑制蛋白C（PC）凝血機制，使血栓表面調節蛋白的表達水平下降，通過PC凝血途徑使血液出現高凝狀態[7];7）當肺泡表面上皮細胞的VIIa-Xa凝血因子異常活化時會促進凝血酶的產生，使表面細胞激活并活化為成纖維細胞，促進肺間質纖維化的發生[8]。

IPF的慢性病理改變是由于大量表達的生長因子、促纖維細胞生長因子（血管內皮細胞生長因子、轉化生長因子β、血小板衍生生長因子）造成的，促進肺組織中成纖維細胞的大量分化、增殖。并且實驗研究證明體內大量表達的TGF-β1會促進實驗大鼠的凝血酶活性增高，會影響大鼠出現血液高凝狀態，進一步促進大鼠IPF的發生[9]。

2 “肺虛絡瘀”理論致病的機制與作用

肺的經脈循行、血管氣管及其附屬生理結構共同組成肺臟的經絡系統，形成肺組織的循環體系，還包括依附于上述結構中的肺泡、各級支氣管、肺經循行的的皮膚黏膜組織、內分泌免疫及神經系統。絡脈致病是由多種病因、疾病發生演變過程中的病理生理改變，為邪氣入絡所致，并不屬于獨立的肺系系統疾病。王永炎等[10]認為絡病高度概括了人體經絡調節系統致病的病變，絡脈致病涵蓋了人體多臟腑、多器官系統、多各病理生理調節，發病原因及途徑復雜，最終導致機體臟腑器官出現病理生理改變，正常生理功能出現異常。中醫關于肺間質纖維化的病理病機致病機制研究尚不明確，IPF歸屬于中醫疾病里的“肺痹、咳嗽、肺痿、絡病”，我們則將瘀血絡虛致病總結概括為“肺虛絡瘀”理論，并與凝血機制異常致病導致IPF發生相聯系。

有學者研究提出“肺虛絡瘀”為IPF發病的基本病因病機，肺氣陰虧虛及久病入絡致絡脈虛損為“肺虛”的病理根本;而“絡瘀”主要指熱毒痰瘀積聚絡脈日久而發病[11]。致病原因概括起來不外乎邪氣侵襲機體，后天失于顧護而致肺失宣降，肺氣不宣，衛氣營血調節失衡，進一步導致肺絡血瘀，氣機升降失常，津液虧虛，痰瘀阻滯氣機，積久化火灼傷脈絡，導致痰濁瘀血蓄積于肺臟而成瘀滯。肺絡被痰濁瘀血阻滯致氣血運行不暢，通調水道功能失司，絡脈空虛瘀滯，營養周身的津液、氣血難以輸布于肺臟，影響氣機的升降，瘀血痰濁熱郁日久而生熱毒血瘀，導致肺臟氣陰進一步虛損，肺絡損傷，而成肺虛絡瘀，而“肺虛絡瘀”可以概括為肺間質纖維化發展為重癥的病因病機，以痰濁瘀血、氣血瘀滯、津液虧虛而致“久病入絡”為病理病機基礎，以肺腎兩臟氣陰虧虛而致“久病致虛”為發病的首要因素[12];“肺氣陰虛、痰瘀伏絡”也可用來描述IPF發病的基本病因病機[13]，熱毒痰濁瘀血伏絡為標，肺氣陰虧虛為本，肺虛絡瘀證的病理改變以大量炎性反應致病細胞因子作用于周身各臟腑組織器官密切相關，導致肺臟組織血液循環障礙，血液生化性質改變，如造成血液高凝狀態，并會進一步加重器官組織的缺氧、缺血狀態，增加肺臟組織出現血栓性疾病、炎性反應的加劇、結締組織病變、纖維化發生的概率[14]。痰濁血瘀為“久病成瘀、久病入絡”等理論的主要病理產物與致病基礎。現代醫學研究也表明，肺泡細胞內大量被激活的TGF-β、細胞生長因子會促進肺間質纖維化的形成，而肺泡細胞釋放的氧自由基可以顯著活化單核巨噬細胞，促進這一纖維化的形成，肺臟組織的微小血管病理代謝紊亂改變為其主要發病特點[15]。研究表明中醫血瘀因素與機體凝血—纖溶調節系統的失衡關系密切[16]，將體內尿激酶型纖溶酶原激活劑與組織型纖溶酶原激活劑應用到絡虛血瘀證的診斷中去具有重要的臨床價值，并可以很好的反應通絡化瘀藥的臨床療效。

“肺虛絡瘀”病機制論將肺間質纖維化發病的病理過程總結為肺臟氣陰虧虛為本，絡脈瘀滯為標，以肺氣陰、絡脈虛損導致氣血瘀滯，形成痰瘀在體內互結，瘀久積熱，熱毒壅盛，最終導致肺臟的進一步虛損為主要病理演變。

3 肺間質纖維化的辨證論治原則：“活血益氣，養陰通絡-補肺虛通經絡”

肺間質纖維化發病特征以本虛標實為主，本虛表現為肺臟絡脈、氣陰虧虛，標實表現為痰濁血瘀、熱毒壅盛，發病過程虛實夾雜復雜多變。肺絡虛損致正氣虧虛，不能抵御邪氣，肺臟氣陰耗損，氣虛血行無力，日久成瘀，瘀血停滯進一步阻礙氣血運行，病久難于攻伐，機體失去氣血津液的濡養，導致機體各部分生理功能不能協調工作而致病，瘀血不除則新血新血難以再生，恢復正氣的充足與正常運行才會使血脈運行通暢，各臟腑才能氣機調和運化氣血，所謂“五臟通暢，人即安和”。本文基于“肺虛絡瘀”理論與凝血機制異常，提煉出肺間質纖維化的辨證論治原則“活血益氣，養陰通絡-補肺虛通經絡”，重在扶助正氣，祛除邪氣，標本同治。而辨證治療要做到治則治法的合理配伍，辨清虛實寒熱，如夾雜其他致病邪氣，應靈活應用各治療方法，如散結通絡、祛風通絡、解毒通絡、化痰通絡、清熱通絡，重視整體觀念，以肺、脾、腎為中心，顧護機體津液盛衰。

4 IPF的用藥治療方式與原則

有學者對肺間質纖維化的中醫治療中運用中藥及復方制劑用藥種類及用藥規律采取大量數據統計學分析，發現用藥種類及中藥間的配伍以益氣活血藥為主[17]。IPF的病理產物主要為痰瘀沉積日久所形成的敗血凝痰致經絡瘀阻，氣血運行不暢，草木類中藥收效甚微，唯有通絡化瘀類藥品才能起到祛絡瘀的作用。只有將通絡化瘀藥與IPF發病的病因病機、病理性質等方面有機的結合在一起，辨證分析病機變化，才會抓住病變的主要矛盾，取得好的臨床療效。

5 IPF的辨證調理方式

導致肺間質形成瘀血病理性質的原因復雜，用藥也要根據具體情況具體分析。IPF的主要病理特性為本虛標實，在運用通絡化瘀、活血通絡的藥物時，應從整體觀念出發，注意整體調護，重視氣機的調理并與康復預防疾病理念相結合，應標本同治。“氣行則血行，氣虛則血瘀”，肺間質出現長時間的纖維化改變會影響肺臟的氣血陰陽失衡，導致肺失宣降，肺氣失宣導致氣喘咳嗽、氣虛乏力的癥狀加重，因此辨證論治時應注重調理肺臟氣機、宣降肺氣，可以明顯緩解肺虛的臨床癥狀。心、腎、脾、肝、大腸等臟腑組織與肺間質纖維化的發病存在密切聯系，辨治調理應以肺間質纖維化患者的基本舌象、脈象為參考依據，注意整體觀念的認識，靈活運用通絡化瘀類藥品。IPF的辨證調理重在注意整體，做到綱目并舉，關注臨床表現的變化，做到經緯互參，更要重視三因制宜，辨證、辨病、辨因有機結合，并注重情志因素等多方面的變化來進行整體調理。肺間質纖維化的恢復期康復治療已經越來越得到重視，康復治療的成功與否可以明顯影響IPF患者的預后與生命質量，具體的康復治療應根據不同的人制定個體化方案，并更好的結合輔助鍛煉、運動康復、呼吸改善、對癥支持等方式共同達到治療的目的。

6 結語

基于“肺虛絡瘀”病機制論及IPF的凝血機制研究，進一步完善“肺虛絡瘀”理論在IPF治療及診治中的指導價值，并提出肺間質纖維化的辨證治療方法：“補虛通絡為治則—兼以活血益氣，養陰通絡”，并探析活血化瘀及補虛通絡藥在凝血機制異常所致的高凝狀態下的用藥方式與治則，來探究IPF的病理病機內涵、疾病演變過程、疾病預后與轉歸，為提高肺間質纖維化治療的臨床療效提供完善的理論依據與方法。

參考文獻

[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.

[2]Malouf MA，Hopkins P，Snell G，et al.An investigator-driven study of everolimus in surgical lung biopsy confirmed idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respirology，2011，16（5）：776-783.

[3]Sakai N，Tager AM.Fibrosis of two：Epithelial cell-fibroblast interactions in pulmonary fibrosis[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832（7）：911-921.

[4]楊志剛，馬希濤，王思勤，等.特發性肺纖維化患者血漿纖溶酶相關蛋白含量檢測[J].鄭州大學學報：醫學版，2008，43（4）：774-776.

[5]Rafii R，Juarez MM，Albertson TE，et al.A review of current and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis[J].J Thorac Dis，2013，5（1）：48-73.

[6]Agostini C，Gurrieri C.Chemokine/cytokine cocktail in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Proc Am Thorac Soc，2006，3（4）：357-363.

[7]陳穎，代華平，王辰，等.特發性肺纖維化患者蛋白C系統的研究[J].首都醫科大學學報，2006，27（1）：59-62.

[8]Park S，Lee EJ.Recent advances in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Tuberc Respir Dis（Seoul），2013，74（1）：1-6.

[9]張彥萍，曹書穎，馬俊義，等.博萊霉素致肺纖維化大鼠凝血活性的變化及意義[J].中華結核和呼吸雜志，2005，28（8）：541-544.

[10]雷燕，黃啟福，王永炎.論瘀毒阻絡是絡病形成的病理基礎[J].北京中醫藥大學學報，1999，22（2）：8-10.

[11]劉創，龐立健，呂曉東.特發性肺纖維化“肺虛絡瘀”病機發微[J].上海中醫藥雜志，2014，48（3）：22-24.

[12]龐立健，臧凝子，王琳琳，等.肺間質纖維化重癥病機內涵（肺虛絡瘀）初探[J].中華中醫藥雜志，2013，28（12）：3497-3499.

[13]田莉瑩，于文成.特發性肺纖維化的治療進展[J].青島大學醫學院學報，2013，49（3）：279-282.

[14]王階，姚魁武.血瘀證證候實質研究進展與思考[J].中國醫藥學報，2003，18（8）：490-493.

[15]Fleckenstein K，Zgonjanin L，Chen L，et al.Temporal onset of hypoxia and oxidative stress after pulmonary irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68（1）：196-204.

[16]張道杰，彭立義，吳玉生，等.血瘀證患者血漿組織型纖溶酶原激活物及其抑制物[J].解放軍醫學高等專科學校學報，1999，27（2）：114-115.

[17]張振龍，蔣春梅.治療肺纖維化中藥復方用藥規律文獻分析[J].社區醫學雜志，2015，13（15）：34-36.

（2018-11-06收稿 責任編輯：王明）