舒肝益腎方聯合內分泌治療激素依賴型乳腺癌患者的臨床效果

王曉玲 鄭藝 李江濤

摘要 目的：探究舒肝益腎方聯合內分泌對激素依賴型乳腺癌療效，以期豐富治療方法，提高療效。方法：選取2014年1月至2018年12月秦皇島市中醫醫院收治的激素依賴型乳腺癌患者94例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組47例。對照組常規內分泌治療，觀察組在對照組基礎上加用舒肝益腎方治療，同時治療4周。觀察2組治療前、治療后腫瘤標志物、免疫功能、肝功能、凝血功能、生命質量、中醫證候積分變化并比較。結果：治療后2組癌抗原153（CA153）、糖鏈型抗原125（CA125）較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（NK）、IgA、IgG、IgM較治療前顯著升高，CD8+則顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），對照組治療前、治療后比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組CD8+顯著低于對照組，余均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后對照組總膽固醇（TC）、谷氨酰轉肽酶（GCT）、纖維蛋白原（FIB）、部分凝血酶時間（APTT）較治療前顯著上升，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組治療后和治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后2組軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、整體生命質量較治療前顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后2組情志抑郁、不寐、心煩易怒、腰膝酸軟、肢體受限較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：舒肝益腎方聯合內分泌能提高激素依賴型乳腺癌免疫功能，抑制腫瘤進展，從而改善臨床癥狀，提高生命質量。

關鍵詞 舒肝益腎方;內分泌;激素依賴型乳腺癌;腫瘤標志物;免疫功能;肝功能;生命質量;中醫證候積分

Abstract Objective：To explore the therapeutic effects of Shugan Yishen Decoction combined with endocrine on hormone-dependent breast cancer， in order to enrich the treatment methods and improve the curative effect.Methods：A total of 94 patients with hormone-dependent breast cancer hospitalized in Qinhuangdao Chinese Medicine Hospital from January 2014 to December 2018 were randomly divided into a control group（47 cases）and an observation group（47 cases）.The control group received routine endocrine therapy， while the observation group received Shugan Yishen Decoction on the basis of the control group for 4 weeks.The changes of tumor markers， immune function， liver function， blood coagulation function， quality of life and TCM syndrome scores before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.Results：1）After treatment， CA125 and CA153 in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK， IgA， IgG and IgM in the observation group increased significantly， while CD8+ decreased significantly（P<0.05）.There was no significant difference between the control group before and after treatment（P>0.05）.After treatment， CD8+ in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the rest was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.3）After treatment， total cholesterol（TC）， glutamyl transpeptidase（GCT）， fibrinogen（FIB）， and partial thrombin time（APTT）in the control group were significantly increased than those before treatment（P<0.05）.There was no significant difference between the observation group after treatment and before treatment（P>0.05）， and the above indexes in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After treatment， the physical function， role function， emotional function， cognitive function， social function and overall quality of life in the 2 groups were significantly increased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.5）After treatment， depression， insomnia， irritability， weakness of waist and knee， limb limitation in both groups decreased significantly compared with before treatment（P<0.05）.After treatment， the above indicators in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Shugan Yishen Decoction combined with endocrine can improve the immune function of hormone-dependent breast cancer， inhibit the progress of tumors， thereby improving clinical symptoms and quality of life.

Keywords Shugan Yishen Decoction; Endocrine; Hormone-dependent breast cancer; Tumor markers; Immune function; Liver function; Quality of life; TCM syndrome integral

中圖分類號：R289.5;R730.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.025

乳腺癌是指發生在乳腺腺上皮組織惡性腫瘤，全世界每年新發120萬乳腺癌，近年來發病率有所升高，我國經濟發達地區乳腺癌發病率為70/10萬[1]。隨著人們體檢意識加強和西醫治療手段提高，乳腺癌術后生存期延長。報道稱，乳腺癌患者中，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性率為30%～40%[2]，而這2種受體在乳腺組織發生惡性時可保持或消失。如其還保留在腫瘤組織上，其生長會影響機體內分泌調節，對激素治療敏感性增加，而這稱為激素依賴型乳腺癌。在治療上需長期抗激素藥物治療。而內分泌治療會存在各種不良反應，機體免疫功能低下，腫瘤會轉移復發。中醫將此病歸屬為“乳巖”范疇，認為該病因先天稟賦不足、飲食不節、外感或情志內傷等引起，其中肝脾腎功能失調是發病根本原因，因女子乳頭屬足厥陰肝經，若肝氣郁結，疏泄失司，氣機不暢，則氣滯血瘀，有形之邪積聚乳絡，日久發為乳巖，且多數患者會伴隨氣郁、血瘀、熱毒蘊結、痰濁等，為本虛標實證[3]。中醫在治療激素依賴型乳腺癌上運用辨證論治和整體觀念，結合整體局部、內外治等方法，在西醫治療基礎上結合中醫治療，在減毒增效、防止復發轉移上有獨到優勢性。本研究采用舒肝益腎方聯合內分泌治療激素依賴型乳腺癌取得很好效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2018年12月秦皇島市中醫醫院收治的激素依賴型乳腺癌患者94例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組47例。2組患者年齡、性別、病程、癥狀積分、疼痛視覺模擬評分（VAS評分）、臨床分期、功能狀況卡氏評分（KPS評分）比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經醫院倫理委員會審核批準實施[倫理審批號：2014（倫）審第4號]。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參考《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》標準，即乳腺內出現痛性包塊，增大較快，局部皮膚凹陷征，乳頭抬高，內陷，晚期破潰伴惡臭，腫塊質地較硬，不光滑，皮膚之間粘連，腋窩淋巴結增大，鎖骨下淋巴結增大，且免疫組織化學中ER、PR均為陽性。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》進行，辨證為“乳巖”，證型為肝郁腎虛型。主癥為乳房腫塊脹痛，情志抑郁，腰膝酸軟，頭暈目眩，次癥為兩脅作痛，食欲不振，二便不調，舌淡，苔薄白，脈沉弱[4-5]。

1.3 納入標準

1）符合以上診斷標準者;2）年齡30～80歲;3）經病理組織學明確，且免疫組織化學提示為激素依賴型，即ER。PR至少一項陽性;4）患者簽署知情同意書;5）預期生存時間>6個月，符合新輔助化療標準，化療后可行手術治療。

1.4 排除標準

1）ER、PR表達陰性或不明確者;2）合并嚴重肝腎功能損害者;3）合并血液系統等嚴重原發疾病者;4）對治療藥物過敏者;5）精神病、妊娠或哺乳期婦女;6）正在參加其他干預措施臨床試驗者。

1.5 剔除與脫落標準

1）試驗過程中和納入標準不符者;2）其他不能預料原因而中斷治療者;3）發生嚴重不良事件或出現特殊生理變化者。

1.6 治療方法

根據患者是否絕經采用不同方法。絕經標準為雙側卵巢切除術后;年齡大于60歲;年齡小于60歲，且未服用卵巢功能抑制劑下停經大于1年，同時雌二醇等符合絕經范圍。絕經前予選擇性激素受體調節劑如枸櫞酸他莫昔芬片10 mg，2次/d，口服。絕經后口服芳香化酶抑制劑如阿那曲唑片1 mg，1次/d。觀察組在以上基礎上加用舒肝益腎方治療，藥物組成有柴胡、郁金、山萸肉各15 g，制半夏、太子參、白術、茯苓、麥冬、枸杞、白芍各12 g，薏苡仁30 g，陳皮10 g。每日水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續治療4周。另外隨證加減，如大便干結加瓜蔞15 g;便溏加木香、蒼術各10 g;食欲不振加炒麥芽、雞內金各10 g;脫發加何首烏、墨旱蓮各10 g;入睡困難加酸棗仁、夜交藤各10 g;口渴加天花粉、葛根各10 g;自汗、盜汗加五味子、煅牡蠣各20 g;乳房作脹加延胡索、八月札各10 g;骨轉移加補骨脂、蛇床子、骨碎補各10 g;肢體活動受限加伸筋草、桑枝、水蛭各10 g。

1.7 觀察指標

觀察2組治療前、治療后腫瘤標志物、免疫功能、肝功能、凝血功能、生命質量、中醫證候積分變化并比較。

腫瘤標志物指標比較：觀察2組治療前、治療后腫瘤標志物糖類抗原153（CA153）、糖類抗原125（CA125）變化并比較。空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液，分別在治療前、治療后采用雅培I2000全自動化發光免疫分析儀檢測[6]。

免疫學指標評價：觀察2組治療前、治療后免疫學變化并比較。空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液，分別在治療前、治療后采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（NK），采用散射比濁法檢測免疫球蛋白IgA、IgG、IgM[7]。

生化指標評價：觀察2組治療前、治療后總膽固醇（TC）、谷氨酰轉肽酶（GCT）、纖維蛋白原（FIB）、部分凝血酶時間（APTT）變化并比較。空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液。采用全自動生化分析儀檢測TC、GCT，采用Coatron1800型全自動血凝儀檢測APTT、FIB。

生命質量指標比較：觀察2組治療前、治療后生命質量變化并比較。采用歐洲癌癥研究機構和治療協會制定的腫瘤生命質量調查問卷。指標包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、整體生命質量。將各領域得分采用極差化方法進行線性變換，轉化為0～100分標準化分值，得分越高則功能越好[8]。

中醫證候積分比較：觀察2組治療前、治療后中醫證候積分變化并比較。指標包括情志抑郁、不寐、心煩易怒、腰膝酸軟、肢體受限。

1.8 療效判定標準 根據癥狀輕重不同分為4級，分別計為0～3分，（0級）癥狀為無癥狀，（1級）癥狀為輕度，（2級）癥狀為中度，（3級）癥狀為重度。由經過培訓的中醫師對患者治療前后的上述癥狀進行測評賦分，計算每個癥狀的得分，分數越高則癥狀越重[9]。

1.9 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者腫瘤標志物指標比較 治療后2組CA125、CA153較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者免疫學指標比較 治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM較治療前顯著升高，CD8+則顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），對照組治療前后比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組CD8+顯著低于對照組，余均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者生化指標比較 治療后對照組TC、GCT、FIB、APTT較治療前顯著上升，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組治療后和治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者生命質量指標比較 治療后2組軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、整體生命質量較治療前均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者中醫證候積分比較 治療后2組情志抑郁、不寐、心煩易怒、腰膝酸軟、肢體受限較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），治療后觀察組以上指標顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

內分泌治療是激素依賴性乳腺癌常規治療方法，選擇性雌激素受體調節劑能和雌二醇發生競爭受體，阻斷核內ER基因轉錄，從而改善癥狀。而芳香化酶抑制劑則是通過抑制雄激素向雌激素轉化過程中所必需的芳香化酶，基因高選擇性，是絕經后乳腺癌最常見治療方案[10]。但其內分泌治療不良反應大，如乏力嗜睡、精神錯亂、肝腎功能損害、骨質疏松、出血等，限制其廣泛運用。

中醫學認為，激素依賴性乳腺癌發病根本原因是正氣不足，正氣不足，經虛血結，七情內傷，肝氣郁結，脾失健運，沖任不調則經絡阻塞，氣滯血瘀，痰瘀互結等，日久發為巖[11]。其發病和肝郁、脾虛、腎虛有關。肝郁中因不知調養，怒忿所遂，郁悶所遏，肝氣郁結則氣機不暢，氣滯血瘀，有形之邪積聚于乳絡，日久發為乳巖。又乳房屬胃，脾胃納運相助，升降相因，若嗜肥甘厚味，脾胃運化失司，水液運行不暢，聚濕生痰，阻滯經絡氣血，則日久為乳巖。腎主司生殖和發育，若化療、金創刀傷后耗氣傷津，出現腎陰虛，病程日久則陰損及陽，陰陽俱虛，根據五行規律，肝脾腎三臟互相影響，故在治療上要舒肝補腎健脾[12]。因腎陰虧虛則腰膝酸軟，肢體活動受限;腎陰虧損，水不濟火，則不能上養心陰[13]，心火偏亢，則失眠多夢，肝腎同源，腎水不涵木，則驚悸，煩躁易怒，腎陽虛損，溫煦失職，則乏力等。

本方以柴胡、郁金、山萸肉為君藥，以太子參、白術、茯苓、麥冬、枸杞、白芍、薏苡仁為臣藥，以陳皮、半夏為佐使藥。柴胡、郁金均有行氣疏肝解郁功效，山萸肉甘平，歸脾腎經，具有滋陰填精益髓功效，是補益之劑。白術、茯苓為配伍藥對，具有利水滲濕功效，防止腎虛水停，協助山萸肉健脾益腎。太子參益氣健脾，白芍養血柔肝斂陰;薏苡仁益氣健脾去濕、舒筋除痹、清熱排膿;枸杞、麥冬能滋陰疏肝、補腎養陰[14]。陳皮、半夏能行氣健脾、燥濕利水。故全方能疏肝理氣、補腎填精、健脾益氣，具有補中寓通、補而不滯、調節氣機，兼顧先后作用。現代藥理學認為，舒肝益腎方具有以下藥理作用，抑制癌細胞增殖，太子參等益氣藥物能抑制乳腺癌丙二醇含量，下調P53蛋白水平;同時可通過下調BCl-2水平，上調Bax水平，從而誘導癌細胞凋亡[15];能抑制血管新生，能通過調控AKT蛋白表達，從而降低癌細胞轉移、侵襲能力，能增加超氧化物歧化化物歧化酶水平，從而發揮抗氧化作用[16]。有報道稱，柴胡、郁金等藥物中能直接和ER結合，激活ER或調解內源性雌激素分泌或代謝，從而改善激素依賴型乳腺癌細胞因子[17]。

CA125、CA153在乳腺癌診斷、病情監測、預測復發轉移上有重要作用。同時腫瘤發生、發展和機體免疫功能緊密相關，長期放化療患者免疫細胞紊亂[18]。而中藥能調節T淋巴細胞亞群比例，能增強對腫瘤細胞防御功能，減少復發轉移，解除機體免疫抑制狀態。這和補腎類中藥能提高機體免疫力，增強腫瘤免疫和網狀內皮細胞吞噬功能，從而提高自然殺傷細胞（NK）活性。且中藥能有效降低血脂水平，保護肝功能不受損壞，能降低血清纖維蛋白原，從而減少不良反應，同時不會增加出血風險[19]。結果顯示，采用疏肝補腎方治療激素依賴型乳腺癌后，患者在腫瘤標志物指南CA125、CA153顯著下降，免疫功能指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM顯著提高，且在TC、GCT、FIB、APTT上無明顯變化，這說明該湯劑能提高提高機體免疫力，從而抑制腫瘤進展，故能改善生命質量和臨床癥狀，且該方法對肝腎功能損害低。

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（2019-03-20收稿 責任編輯：楊覺雄）