軀干骨軟骨肉瘤患者的預后影響因素分析

杜江南，徐侃

（浙江大學醫學院附屬第二醫院，浙江 杭州）

0 引言

軟骨肉瘤(Chondrosarcoma，CHS) 是發生在軟骨細胞或間胚葉組織的骨惡性腫瘤，也可經良性腫瘤如骨軟骨瘤或軟骨瘤惡變而來。在所有原發性惡性骨腫瘤中，軟骨肉瘤占25%，它是繼骨肉瘤之后第二高發的骨惡性腫瘤[1]。盡管如此，臨床上有關軟骨肉瘤的研究仍以病例報告多見，大數量的病例研究幾乎難以實現。從國內外相關文獻可知，發生在軀干骨如脊柱或骨盆部位的軟骨肉瘤患者的預后與四肢相比有顯著性差異[2]。為了深入了解軀干骨軟骨肉瘤，我們使用SEER數據庫1988年至2015年患軀干骨軟骨肉瘤患者的相關數據，來分析影響軀干骨軟骨肉瘤患者生存的獨立預后因素，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從美國監測，流行病學和最終結果數據庫（SEER數據庫）收集了1988年至2015年間患軀干骨軟骨肉瘤患者的年齡，性別，種族，診斷年份，原發部位，腫瘤大小，是否手術，病理分級，原發惡性腫瘤數量，進展程度等流行病學信息，以及直至死亡的生存時間或最后一次隨訪還活著的時間，共得到516例，進行了回顧性分析。一般資料對比顯示無統計學意義(P＞ 0.05)，存在可比性。納入標準如下：（1）診斷為軟骨肉瘤的原發性惡性腫瘤；（2）在1988年至2015年之間被診斷；（3）發生部位僅限于脊柱和骨盆；（4）已知的生存月份和死亡原因；（5）有完整的隨訪；排除標準如下：（1）腫瘤大小不明；（2）手術信息不明；（3）僅從尸檢報告獲得信息。

1.2 方法

使用Seer.stats軟件從SEER數據庫中提取數據。使用X-tile軟件（耶魯大學開發）將年齡、腫瘤大小等連續性變量取最佳截斷值，各分為三組(組間生存結果具有顯著性差異)。如已知文獻所述[3]，疾病程度可分為三組：局限性（定義為局限于骨膜的腫瘤），區域性（定義為超出骨膜的腫瘤）和遠處轉移（定義為出現轉移性疾病）； 使用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型[4]來確定影響OS的獨立預后因素，當P＜0.05，則認為差異具有統計學意義，并計算危險比（HR）及95%置信區間（95% CI）；使用Kaplan-Meier方法繪制OS生存曲線。

1.3 觀察指標

（1）流行病學特征：分類變量的頻數，百分比；（2）單因素、多因素分析：P值，危險比（HR），95%置信區間（95%CI）；（3）不同變量組間Kaplan-Meier生存曲線。

1.4 統計分析

使用SPSS 22.0版統計軟件、Microsoft Excel 2016、X-tile程序進行統計分析[5]，當P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 流行病學特征

使用X-tile軟件將年齡的最佳截斷值確定為51歲和74歲，將隊列分為＜51歲，51歲-74歲和＞74歲三組；腫瘤大小的最佳截 斷 值 為9.8cm和15.2cm，將 隊 列 分 為＜9.8cm，9.8-15.2cm和＞15.2cm三組；患者流行病學特征：整個隊列的隨訪時間跨度為1-341個月，中位隨訪時間為82個月；診斷時的平均年齡為51歲（年齡跨度9-93歲）。（1）年齡：＜51歲的有254例（49.2%），51-74歲有201例（39.0%），其余均為74歲以上；（2）診斷時間：433名患者（84.0%）的出生于2000年及之后；（3）性別：男性和女性比例為59.9%和40.1%；（4）種族：大多數患者443例（85.%）是白人，黑人39例(7.5%)；（5）腫瘤病理分級：低級別肉瘤（組織學上高分化和中分化）363例占70.3%，高級別（低分化和未分化）占18.0%；（6）腫瘤進展程度：97.5%的患者有腫瘤進展程度信息的記錄，243名患者(47.1%)以局部浸潤的形式呈現，57名患者（11.1%）在診斷時已發生轉移；（7）手術：共有421例（81.6%）被診斷患有軟骨肉瘤后接受了手術治療。（8）腫瘤大?。撼^半數297例（57.7%）患者腫瘤＜9.8cm，有67例腫瘤直徑＞15.2cm，占整個隊列的13%。

2.2 篩選影響OS的獨立預后因素

在單因素分析中發現，年齡較大的患者(＞51歲)OS較差(見表1；圖1A)，腫瘤直徑＞15.2cm的患者OS顯著下降（見表1；圖1B）；原發惡性腫瘤數目，是否手術，病理分級和進展程度均與OS相關（P＜0.05；見表1，圖1C；圖1D；圖1E；圖1F），而性別，種族，診斷年份及原發部位(脊柱或骨盆)的差異與OS無關（所有P＞0.05）。見表1。

在多因素Cox回歸分析中：年齡（＜51歲作為參考）： 51-74歲，HR=1.540，95 % CI=1.129-2.102，P=0.006；＞74歲，HR=3.140，95% CI=2.143-4.600，P＜0.001）；腫瘤大?。ǎ?.8cm作為參考）：＞15.2cm，HR=1.666，95% CI=1.145-2.425，P=0.008；腫 瘤 大 小在9.8cm-15.2cm與對照組無統計學差異，P=0.585；原發惡性腫瘤數目（僅軟骨肉瘤1種作為參考）：2種及以上，HR=1.531，95%CI=1.138-2.060，P=0.005）；病理分級（低級別肉瘤作為參考）：高級別，HR=1.870，95% CI =1.324-2.641，P＜0.01；未知級別，HR=1.768，95% CI=1.143-2.735，P=0.01；是否手術（手術組作為參考）：未手術，HR=1.850，95% CI=1.267-2.700，P=0.001）；進展程度（局限性作為參考）：局部浸潤，HR=1.644，95%CI=1.183-2.285，P=0.003；遠 處 轉 移，HR=3.527，95 % CI=2.301-5.406，P＜0.001）；進展程度未知組與對照組無統計學差異。見圖1。

表1 SEER數據庫軀干骨軟骨肉瘤患者總體生存率的單因素及多因素分析

3 討論

現今，借助回顧性資料研究和分析惡性腫瘤患者的預后是最常用的研究方法之一。但由于軀干骨軟骨肉瘤的稀有性[1]，搜集資料和隨訪較為困難，在臨床上，如果不借助公共數據庫幾乎難以實現。而我們借助覆蓋了28%美國人口的SEER數據庫，收集到足夠的病例數，從而能夠完成本次研究。

在本研究中我們發現年齡，腫瘤大小，手術，原發惡性腫瘤數目，腫瘤病理分級和進展程度是影響軀干骨軟骨肉瘤患者總體生存率的獨立預后因素（所有P＜0.05）。

年齡的增加與生存結果惡化相關，尤其是在大于74歲的患者隊列中這種結果尤為明顯。部分原因可能是：老年患者由于身體機能的退化包括免疫力，手術耐受力，生長愈合能力等，更容易出現轉移性疾病，術后并發癥也較年輕人多見。并且一部分軟骨肉瘤病人還需要接受一些輔助性治療：如添加增敏劑后的放療[6]，新輔助化療[7]，這些治療對老年患者造成了進一步打擊。

另外，肉瘤的級別越高往往意味著腫瘤分化越差，惡性程度越高，侵襲能力更強，這與我們研究結果一致：高級別軀干骨軟骨肉瘤的患者擁有更差的OS率（預后更差）?；颊咄瑫r患有其他惡性腫瘤也是影響OS的獨立危險因素。

圖1 幾個獨立預后因素對軀干骨軟骨肉瘤患者預后影響的Kaplan-Meier曲線

較大的腫瘤和軸向生的腫瘤都預示著軟骨肉瘤患者的預后不佳。我們的研究結果與先前的研究一致，因為腫瘤越大，其突破用來限制炎癥，腫瘤等異質物的生理間隔越多，侵犯的血管神經的可能性越大，其原理和腫瘤進展分期影響生存結局的原因類似。另一個可能的解釋是，較大的腫瘤手術打擊更大，并發癥較多，獲得完全切緣陰性更為困難[8]。但手術治療仍然顯著改善了軀干骨軟骨肉瘤患者的總體生存率。

最后，在本研究中我們得出結論：在軀干骨（脊柱和骨盆）軟骨肉瘤患者中，年齡小于51歲，腫瘤直徑小于9.8cm，病理分級為低級別肉瘤，手術治療，僅有軟骨肉瘤單一原發性惡性腫瘤和局限性生長是患者總體生存期的有利因素。我們的研究結果可用于為患者提供預后咨詢并建立風險分層，有助于臨床醫生對軀干骨軟骨肉瘤的患者作出預后評估，有利于對患者實施個體化診療。