胃間質瘤診療進展

海日古力·帕熱哈提，古麗巴哈爾·司馬義

（新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一種最為常見的起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，約占胃腸道腫瘤的1%～2%[1]最常見于胃(50.0%～60.0%),和小腸(30.0%～35.0%)，少部分發生在結腸、直腸(5.0%)，很少見于食管(＜1.0%)[2]相對于其他消化道腫瘤，GIST較晚被人們所認識，于1983年由Mazur和Clark首次提出,這些年隨著影像學及內鏡技術的發展，胃間質瘤的診療得到了突破性的進展。

1 流行病學

人群發病率約為1/10萬～2/10萬，近年來發病率有上升趨勢。各年齡段均可發生,罕見于兒童,男女發病率無顯著差異。GIST流行病學調查多開展于西方國家，在美國，GIST的發病率約為10/百萬，在荷蘭、瑞士和西班牙，GIST的年發病率約為6.5-14.5/百萬[3]。我國GIST的年發病率約為10-20/百萬。在不同年齡層次的人群中，GIST好發于中老年人，大規模人口普查表明，GIST發病人群的中位年齡為66-69歲[4]。在30歲以下的人群中少見。

2 生物學行為

2.1 病理變化

胃間質瘤多好發胃體，賁門、胃底、胃竇較少見，胃角、幽門罕見，腫瘤直徑最小1cm以內至最大20余cm不等，腫瘤生長方式與發生在胃壁層次有一定的關系[5]。小的胃間質瘤多位于粘膜肌層內，此種情況瘤體以向胃腔內生長多見。發生于固有肌層的胃間質瘤多表現為向胃腔內側以及胃腔外雙向生長；體積較大的胃間質瘤呈圓形或橢圓形，部分患者瘤體有分葉狀改變向腔外生長也是較多見[6]。突出胃壁外的胃間質瘤多有明顯蒂，瘤體邊界清楚有包膜。病理大塊切開可見灰白色改變，切面質地較細膩。如惡變的胃間質瘤切開可見出血、壞死組織，惡變程度與瘤體大小多相關，如切面呈魚肉狀改變，一般提示惡變，因此從瘤體大小及切面色澤可初步判斷胃間質瘤有無惡變[7-8]。

因其組織形態與胃腸道平滑肌和神經源腫瘤相似，GIST最初被認為是起源于平滑肌或神經組織，近年來電鏡及免疫組化技術的迅速發展，使胃腸道間質瘤的研究得到了突破性的進展，目前認為胃腸間質瘤是起源于胃腸肌肉的起搏細胞Cajal間質細胞，共認為由酪氨酸激酶受體KIT和/或血小板行生生長因子受體a(PDCFRA)突變所致，多考慮良性疾病，但因其具有干細胞特性，多向分化潛能，決定了胃間質瘤具有一定的潛在惡性生物學行為。

2.2 免疫組化與基因檢測

目前研究發現胃間質瘤由梭形細胞以及上皮樣細胞等組成，生物學行為在很大程度上取決于兩種排列方式及細胞數量。多項研究表明胃間質瘤以梭形細胞為主，其中梭形細胞占 70%-80%左右，而上皮樣細胞占 20%-30%左右，少數表現為兩種細胞均等混合，因為細胞組成與梭形細胞極為相似，因此容易與人體其它臟器的平滑肌瘤或平滑肌肉瘤以及神經源性腫瘤相混淆，應注意鑒別。隨著分子生物學研究的不斷深入，越來越多的研究證實在胃間質瘤患者的組織中 CD117、CD34 、DOG-1的表達，具有很高的敏感性及特異性，具有較好的臨床診斷參考價值,也是區別其他間葉組織來源腫瘤的重要標記物。

1998年，Hirota等人發現GIST腫瘤細胞能夠持征性表達KIT蛋白(CD117）及其基因內存在c-kit基因的功能獲得性突變[9]。2003年，Heinrich發現PDGFR a的突變在一部分沒有c-kit基因突變的GIST的作用，它能夠自行磷酸化，從而保持激活狀態導致腫瘤發生[10]。研究表明，由TEME16A基因編碼的蛋白質DOG1在GIST中的表達比KIT和PDGFR a更加彌漫和具有特異性[11]。DOG1在c-kit和PDGFR a突變陰性的標本中所表達的特異性更高，其特異性高出CD117達10%，且DOG1不在肥大細胞中表達，因而在實驗過程中不容易出現假陽性。所以DOG1作為標記物診斷GIST更為準確。c-kit基因與PDGFR a基因突變在確診GIST和判斷靶向藥物治療的敏感性和判斷預后方面有重要意義。基因檢測在下列狀況中有重要意義[12]：（1）擬行分子靶向治療的初次診斷為復發性GIST和轉移性GIST的患者；（2）擬行分子靶向藥物作為預防性輔助治療方式的中高度復發風險的GIST患者；（3）疑難病例：在診斷過程中遇到CD117和DOG1均為陰性的狀況，應進一步檢測c-kit/PDGFR a基因突變，此時若發現存在c-kit/PDGFR a基因突變亦可明確GIST診斷；（4）鑒別異時性和同時性多原發GIST；（5）鑒別a兒童GIST及家族性GIST、完全性或不完全性Camey三聯癥、NF1型GIST。根據GIST中c-kit/PDGFR a基因突變發生的規律，常規的檢測點位應至少包括c-kit基因的第9、11、13、17外顯子及PDGFR a基因第12和18外顯子[13]。

3 臨床表現

臨床表現根據腫瘤大小及生長的部位差異較大，且缺乏特異性臨床癥狀，當腫瘤體積＜2cm時多無癥狀，腫瘤＞5cm時因腫瘤壓迫胃腔或周圍臟器，黏膜表面破潰、穿孔而出現腹部不適、疼痛、腹部包塊、上消化道出血、消化道梗阻、黑便等表現。約30%的患者沒有癥狀或僅在體檢及其他手術中發現。

4 胃間質瘤危險度分級標準

胃間質瘤的危險度評估需切除標本行組織病理學檢查,根據腫瘤大小、分化類型、核分裂數及瘤周有無浸潤和轉移等因素進行分級，目前多采用美國國立衛生研究院提出間質瘤的“Fletcher分級"(又名NIH分級)（表1）。

表1 改良版NH危險度分級

5 胃間質瘤的檢查手段

CT：CT平掃表現為胃腔變小，呈大小不一、類圓形的胃壁局部增厚或軟組織腫物影，一部分腫塊的形狀不規則，其中少數密度不均，并可見鈣化灶。增強掃描時腫瘤多呈中度均勻或不均勻強化，門脈期強化比動脈期明顯，當瘤體中心壞死囊變區域較大時可出現厚壁囊腫樣鈣化。良性腫瘤提及多較小，各部位密度差異不大，界清，惡性腫瘤多體大，密度不均，小片壞死，有時可伴有肝、腹膜轉移，但一般沒有腹水[14]。

腹部超聲：超聲檢查腫瘤分成囊性實型以及囊實型兩種，囊性構造能夠進行分割，腫瘤回聲主要集中在中、低水平，超聲經過腫瘤后帶回十分飽滿的血流信號。但超聲檢查所獲得的關于腫瘤的特征不太完全和準確，且在確定腫瘤具體位置方面準確性較差。

X線鋇餐：鋇餐檢查一般表現為胃粘膜展平，充盈缺損，以及對臨近腸管的壓追。局部粘膜撐開、展平、破壞，充盈缺損，潰瘍形成，有的還可表現為胃腔狹窄，胃蠕動通常大致正常。X線領餐造影對腔內生長型間質瘤能較好地發現，但其造影表現與平滑肌瘤、平滑肌肉瘤較相似，單純的領餐造影檢查與之難鑒別，并且對于腔外生長型間質瘤難顯示其與周圍臟器的關系。

內鏡：內鏡技術的發展很大程度的提高了胃間質瘤的檢出率，普通內鏡下較小的瘤體多表現為黏膜的隆起，形狀為半球形，界限比較清晰，腫物的表面光滑，色澤和周圍的粘膜沒有明顯區別，少數患者可以發現有出血及糜爛，糜爛者多為淺表性。當瘤體直徑較大時，大部分腫物向腔內突出,形狀不規則，表面有凹陷性的潰瘍形成，上面覆蓋有膿苔，可以發現腫物周圍的黏膜有局部的充血水腫，質地松脆，容易出血。

超聲內鏡：超聲內鏡在檢查粘膜下腫瘤時準確性遠高于其他檢查手段，在超聲內鏡下，表現為胃壁肌層或黏膜層低回聲團塊，較小腫物多數內部回聲均勻，腫物與周圍正常組織界限比較清晰，有完整的包膜，血流信號較弱。通常潛在惡性度較低的胃間質瘤在超聲內鏡下表現為邊緣規整，腫瘤直徑一般小于3cm，內部回聲均質。而腫瘤邊緣不規則，內部存在囊性區說明惡性可能.當腫瘤直徑＞4cm，邊緣不規則，內部回聲灶直徑＞3mm,囊性區＞4mm均提示惡性胃間質的可能。可見不規則液化，可見包膜，同時可見明顯的血流信號。

MRI：胃間質瘤的MRI表現復雜，腫瘤纖維表現為T1W1低信號，T2W1高信號，經過增強掃描后出現了十分顯著的強化。當腫瘤的尺寸達到一定范圍時，其出現出血或壞死的可能性大大提高，且一旦出現后就會產生內陷和間隙，并被液態或氣態物質所充滿，產生氣液平。

6 胃間質瘤的鑒別診斷

胃間質瘤主要與胃平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、胃息肉等疾病鑒別，其他少見的疾病如胃神經鞘瘤、異位胰腺等。常規胃鏡或超聲內鏡檢查對鑒別有參考價值，但最終確診需要做病理學免疫組化染色。

7 胃間質瘤的治療

7.1 腹腔鏡治療

由于GIST對放化療均不敏感，使完整的手術切除病變成為治療GIST目前最有效的方法。手術應遵循的最主要的原則是：完整切除腫瘤，保證R0切除，避免腫瘤破裂。臨床上一般要求距離腫瘤大于2cm進行切除，病理檢查保證陰性切緣即達到R0切除。2018版中國專家共識提出的GIST手術原則主要包括：（1）完整切除腫瘤，保證切緣陰性，切緣陽性的情況推薦靶向治療；（2）-般情況不需要常規清掃淋巴結；若發現腫大淋巴結，應考慮SDH缺陷型GIST，清掃腫大淋巴結；（3）操作仔細輕柔，保護腫瘤假性包膜的完整性，避免腫瘤的破裂；（4）完整切除的前提下，應盡量保留賁門、幽門的功能；（5）對于合適部位合適大小的GIST，在有經驗的單位建議進行腹腔鏡手術。在一項包含540例腹腔鏡治療GIST的研究中，術中及術后并發癥發生率分別為6.8%和7.7%，其中 96%的病例達到 R0 切除[15]。

7.2 內鏡下治療

近年來內鏡下診治技術不斷提升，其治療間質瘤的成功案例陸續被報道，其中不乏較大病變被完整切除[16-17]。但目前尚未將內鏡下治療手段列入指南因其缺乏遠期療效的對比研究。目前內鏡下治療方式有：內鏡下治療方式包括內鏡下圈套結扎術（EBL）、內鏡下黏膜切除術（EMR）、內鏡下黏膜剝離術（ESD）、內鏡黏膜下挖除術（ESE）以及內鏡下全層切除術（EFTR)等。目前針對GIST內鏡下治療方式的選擇尚無共識。（1）內鏡下圈套結扎術（EBL）主要針對較小（＜3cm）的腔內型病灶，缺點是術后無法行病理診斷，摘除不徹底以及遲發出血導致穿孔等并發癥；（2）內鏡下黏膜切除術（EMR）適用于瘤體應＜2cm的病灶，缺點與EBL相似；（3）內鏡下黏膜剝離術（ESD）適用于腔內型、直徑2-5cm、未侵及漿膜層、無周邊浸潤的間質瘤，其并發癥發生率與腹腔鏡手術接近，缺點是手術對技術要求較高，且風險較大，特殊部位的病灶操作困難；（4）內鏡黏膜下挖除術（ESE）屬于治療GIST的新方法，已取得一定進展，但手術難度及術后風險較大；（5）內鏡下全層切除術（EFTR)適用于向腔外生長且起源于固有肌層的GIST，缺點是操作難度大、手術風險高，人為的穿孔有不愈合可能。

7.3 內鏡與腹腔鏡聯合治療

內鏡與腹腔鏡聯合術不但克服了單一腹腔鏡對腔內型生長的小的胃間質瘤定位困難的問題，還具有可及時處理內鏡術中穿孔、出血、觀察腫瘤是否完整切除、閉合是否嚴密及閉合后是否有狹窄等優點[18]。在一定程度上不再受腫瘤大小的限制，該方法適用于胃底后壁接近食管賁門處的病灶的切除。

7.4 分子靶向治療

隨著醫學界關于胃間質這一疾病研究的不斷深入，針對這一疾病的藥物研究有了新的突破，1999年-2000年伊馬替尼(Imatinib)即格列衛的成功問世，第一次開啟小分子標靶藥物大門。這種名叫格列衛的藥物對患者酪氨酸激酶受體具有明確的抑制作用，而且有高度選擇性特點的，可以特異性抑制ABL蛋白表面的酪氨酸激酶、血小板衍生因子（PDGF）受體以及kit（干細胞因子受體），對kit基因陽性表達的胃間質瘤治療效果是十分顯著的[19]。所以以甲磺酸伊馬替尼為代表的分子靶向藥物治療稱為一種新的治療方式，并且作為胃間質瘤的一種輔助治療，占據著重要的地位[20]。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和歐洲腫瘤內科學會（EuropeanSociety of medicaloneology, ESMO）最新發布的GIST治療指南，都介紹了這一藥品在輔助治療中的使用。國內2006年國內多所醫院參與的格列衛術后輔助治療的多中心前瞻性臨床試驗的中期報告，其結論是：對于高度惡性傾向的胃腸道間質瘤在根治性切除后一月開始口服藥物，治療持續一年或更長，可以有效地降低患者術后復發率和轉移率[21]。但是切除術后的輔助治療應該維持多久，至今學術界尚未統一認識。但考慮到這種藥物僅僅控制胃間質瘤腫瘤的生長，但不能有效的清除腫瘤細胞。所以，當患者在口服藥物的同時，一定要定期評估甲磺酸伊馬替尼對于自己疾病的實際療效，如果沒有可經證實的療效，一定要及時停藥來接受手術治療，否則有可能喪失手術時機。