2014—2017年北京市通州區(qū)婦女孕前超重或肥胖對(duì)出生缺陷的影響

王珊珊 徐金輝 劉崢 包鶴齡 徐相蓉 羅樹生 王?？?/p>

出生缺陷又稱先天異常，是由于遺傳和環(huán)境等因素引起的出生時(shí)就存在的各種結(jié)構(gòu)畸形和功能性異常的總稱，是突出的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題，是導(dǎo)致早期流產(chǎn)、死胎、圍產(chǎn)兒死亡、嬰幼兒死亡和先天殘疾的重要原因[1]。出生缺陷不但嚴(yán)重危害兒童生存和生活質(zhì)量，影響家庭幸福和諧，也會(huì)造成潛在的壽命損失和巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國(guó)2012年的出生缺陷防治報(bào)告指出，出生缺陷的發(fā)生率在低等收入國(guó)家為6.2%，在中等收入國(guó)家為5.6%，在高等收入國(guó)家為4.7%；在中國(guó)約為5.6%，全國(guó)每年新增出生缺陷90萬例[2]。在全球范圍內(nèi)，先天性心臟病是最常見的出生缺陷，約占總出生缺陷的1/3，影響大約1%的活產(chǎn)兒和10%的流產(chǎn)兒[3-4]。出生缺陷是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素包括婦女吸煙、飲酒、感染、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素、服用抗癲癇藥物、葉酸和其他維生素缺乏以及糖尿病等[5]。目前，越來越多的流行病學(xué)研究顯示，婦女孕前超重或肥胖可能是影響出生缺陷的重要因素，可增加多種出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，如神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、唇腭裂等[6-8]。在中國(guó)，關(guān)于婦女孕前超重或肥胖與出生缺陷的研究較為缺乏，而且既往的研究多為病例對(duì)照研究，主要關(guān)注神經(jīng)管畸形和先天性心臟病，結(jié)論也并不一致[9-12]。本研究探討婦女孕前超重或肥胖與出生缺陷的關(guān)系，旨在為預(yù)防出生缺陷的發(fā)生以及相關(guān)干預(yù)措施的制定提供依據(jù)。

資料與方法

1. 對(duì)象：本研究選擇末次月經(jīng)在2014年1月1日～2017年12月31日間且在北京市通州區(qū)住院分娩的單胎孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)包括(1)單胎；(2)有孕早期建檔信息和分娩記錄的住院分娩者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1)患有孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus,PGDM)；(2)缺失身高或體重信息者。最后共納入49 841例。

2. 方法：本研究采用回顧性隊(duì)列研究，利用通州區(qū)婦女孕早期建檔信息、分娩信息及出生缺陷登記系統(tǒng)，采用Poisson回歸分析婦女孕前超重或肥胖對(duì)分娩出生缺陷兒的影響。

3. 研究指標(biāo)：(1)暴露指標(biāo)。本研究利用孕婦的建檔信息來獲取孕婦的基本情況，孕婦建檔的平均孕周為(10.4±5.1)周，根據(jù)孕婦建檔時(shí)登記的身高及孕前體重計(jì)算孕前BMI，即BMI=體重(kg)/身高(m2)。按照中國(guó)人群營(yíng)養(yǎng)狀況標(biāo)準(zhǔn)[13]對(duì)婦女孕前BMI進(jìn)行分類，即消瘦(BMI<18.5 kg/m2)、體重正常(18.5≤BMI<24.0 kg/m2)、超重(24.0≤BMI<28.0 kg/m2)、肥胖(BMI≥28.0kg/m2)。本研究分別以孕前是否超重、是否肥胖為暴露指標(biāo)，以孕前體重正常為參考組。(2)結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局為大于28周分娩時(shí)，是否被診斷為出生缺陷(包括活產(chǎn)、死產(chǎn)和流產(chǎn)兒)。由臨床醫(yī)生根據(jù)臨床、B超、尸解、甲胎蛋白、染色體等診斷依據(jù)并按照ICD-10標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行診斷。由于出生缺陷的發(fā)生率較低，各種出生缺陷數(shù)量較少，本研究根據(jù)EUROCAT 推薦的分類標(biāo)準(zhǔn)將出生缺陷按照器官系統(tǒng)進(jìn)行分類研究[7]，分為肌肉骨骼系統(tǒng)(包括馬蹄內(nèi)翻足、多指/趾、并指/趾、肢體短縮、缺指/趾、裂手足、先天性膈疝、臍膨出、腹裂)、循環(huán)系統(tǒng)(包括先天性心臟病)、泌尿系統(tǒng)(包括尿道下裂、膀胱外翻、多囊腎、腎積水)、生殖器官(包括尿道下裂、隱睪等)出生缺陷和其他器官系統(tǒng)出生缺陷(無腦畸形、脊柱裂、腦膨出、唇裂、腭裂、唇裂合并腭裂等)。(3)其他影響因素。婦女年齡(末次月經(jīng)時(shí)年齡是否大于等于35歲)、文化程度(初中及以下、高中/中專、大專和?？啤⒈究萍耙陨?、職業(yè)(工人/農(nóng)民、公務(wù)員/技術(shù)人員、商業(yè)/服務(wù)業(yè)、其他)、民族(漢族、其他)、葉酸補(bǔ)充(是、否)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)(是、否)、胎次(第一胎、第二胎及以上)、胎兒性別(男、女)。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：本研究采用Poisson回歸分析婦女孕前超重或肥胖對(duì)出生缺陷的影響，以婦女孕前營(yíng)養(yǎng)狀況為自變量，以有無分娩出生缺陷兒為因變量，利用單因素Poisson回歸進(jìn)行分析，得到未調(diào)整的RR值。利用多因素Poisson回歸，在回歸模型中調(diào)整婦女年齡、文化程度、職業(yè)、民族、葉酸補(bǔ)充、GDM、胎次、胎兒性別后，得到調(diào)整后的RR值。數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析采用R 3.5.4軟件。以雙側(cè)α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

結(jié)果

1. 出生缺陷發(fā)生情況:隊(duì)列中共有692例孕婦分娩出生缺陷兒，總的出生缺陷發(fā)生率為138.8/萬(692/49 841)，2014、2015、2016、2017年的出生缺陷發(fā)生率分別為104.9/萬(99/9 436)、103.1/萬(120/11 635)、129.9/萬(185/14 241)和198.2/萬(288/14 529)。肌肉骨骼系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖器官和其他器官系統(tǒng)出生缺陷的發(fā)生率分別為38.1/萬(190/49 841)、23.9/萬(119/49 841)、17.5/萬(87/49 841)、12.8/萬(64/49 841)和46.5/萬(232/49 841)。其中，發(fā)生率順位前五的出生缺陷病種依次為多指(趾)(25.9/萬，129/49 841)、先天性心臟病(23.9/萬，119/49 841)、外耳畸形(21.9/萬，109/49 841)、并指(趾)(13.6/萬，68/49 841)和腎積水(8.2/萬，41/49 841)。

分娩正常兒和出生缺陷兒的兩組婦女的文化程度和胎兒性別的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，文化程度為高中/中專的婦女分娩出生缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)較高，男性胎兒發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)較高。兩組婦女在年齡、職業(yè)、民族、孕期是否補(bǔ)充葉酸、是否患妊娠期糖尿病、胎次的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 不同特征婦女分娩正常與出生缺陷兒的發(fā)生情況 [例(%)]

注：分娩正常兒和出生缺陷兒比較，*P<0.05；部分孕婦的某些變量有缺失，分別為文化程度(533例)、職業(yè)(1 343例)、民族(5例)、胎次(7例)

2. 婦女孕前超重或肥胖與出生缺陷的關(guān)系：以婦女孕前營(yíng)養(yǎng)狀況為自變量，分別以有無分娩肌肉骨骼系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)出生缺陷兒為因變量，單因素Poisson回歸分析，發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重增加分娩出生缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)(RR：1.29，95%CI：1.07～1.55)，發(fā)現(xiàn)婦女孕前肥胖增加分娩出生缺陷兒(RR：1.54，95%CI：1.19～1.99)、肌肉骨骼系統(tǒng)缺陷兒(RR：2.00，95%CI：1.27～3.15)和循環(huán)系統(tǒng)缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)(RR：2.09，95%CI：1.21～3.61)。利用多因素Poisson回歸模型對(duì)可能的影響因素調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重增加分娩出生缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)(RR：1.29，95%CI：1.07 ～1.56)，婦女孕前肥胖增加分娩出生缺陷兒(RR：1.51，95%CI：1.15～1.96)、肌肉骨骼系統(tǒng)缺陷兒(RR：1.96，95%CI：1.23～3.11)和循環(huán)系統(tǒng)缺陷兒(RR：2.07，95%CI：1.19～3.60)的風(fēng)險(xiǎn)，未發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重增加分娩肌肉骨骼系統(tǒng)缺陷兒和循環(huán)系統(tǒng)缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)，也未發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重或肥胖對(duì)泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)有影響，見表2。

表2 不同器官系統(tǒng)出生缺陷與婦女孕前營(yíng)養(yǎng)狀況的Poisson回歸結(jié)果

討論

本研究發(fā)現(xiàn)，2014—2017年北京市通州區(qū)單胎分娩的出生缺陷發(fā)生率為138.8/萬，婦女孕前超重增加分娩出生缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)(RR：1.29，95%CI：1.07～1.56)，婦女孕前肥胖增加分娩出生缺陷兒(RR：1.51，95%CI：1.15 ～1.96)、肌肉骨骼系統(tǒng)缺陷兒(RR：1.96，95%CI：1.23～3.11)和循環(huán)系統(tǒng)缺陷兒(RR：2.07，95%CI：1.19 ～3.60)的風(fēng)險(xiǎn)，未發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重增加分娩肌肉骨骼系統(tǒng)缺陷兒和循環(huán)系統(tǒng)缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)，也未發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重或肥胖對(duì)泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)有影響，提示孕婦在備孕階段要合理控制自身營(yíng)養(yǎng)狀況，預(yù)防分娩出生缺陷兒。

本研究結(jié)果顯示，北京市通州區(qū)2014—2017年出生缺陷發(fā)生率138.8/萬，低于全國(guó)2011年的153.23/萬[2]、廣西南寧市2012—2016年的171.7/萬[15]，高于甘肅蘭州市2010—2014年的116.37/萬[16]、江西省2006—2015年的119.4/萬[17]。各地方出生缺陷發(fā)生率不完全相同，一方面可能與各地醫(yī)療保健水平、出生缺陷預(yù)防措施落實(shí)情況有關(guān)，另一方面也可能與產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷水平有關(guān)。北京市通州區(qū)2014—2017年出生缺陷病種發(fā)生率順位前五的是多指(趾)、先天性心臟病、外耳畸形、并指(趾)和腎積水。2011年，國(guó)內(nèi)出生缺陷監(jiān)測(cè)前五位的出生缺陷病種為先天性心臟病、多指(趾)、總唇裂、腦積水、馬蹄內(nèi)翻?？梢娤忍煨孕呐K病和多指(趾)是常見的出生缺陷類型。北京市通州區(qū)圍生兒出生缺陷主要病種發(fā)生率為出生缺陷干預(yù)工作指明了重點(diǎn)。

關(guān)于婦女孕前超重或肥胖與出生缺陷的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果均存在異質(zhì)性，如Persson等[7]和Brite等[18]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重和肥胖均能增加分娩先天性心臟病兒的風(fēng)險(xiǎn)，Ghaderian等[19]發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重或肥胖不增加分娩先天性心臟病兒的風(fēng)險(xiǎn)，Rankin等[20]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)孕前消瘦和肥胖的孕婦分娩先天性心臟病兒的風(fēng)險(xiǎn)增加而孕前超重的孕婦的風(fēng)險(xiǎn)不增加。在針對(duì)中國(guó)人群的研究中，陳小玲[21]通過病例對(duì)照的方法發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重或肥胖不增加分娩先天性心臟病兒的風(fēng)險(xiǎn)，而孕前消瘦增加分娩先天性心臟病兒的風(fēng)險(xiǎn)。李婭妮[12]通過病例對(duì)照的方法研究先天性心臟病患兒的影響因素，未發(fā)現(xiàn)婦女孕前超重或肥胖增加分娩先天性心臟病兒的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)婦女孕前肥胖增加肌肉骨骼系統(tǒng)缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)，與Persson等的研究結(jié)果不同，Persson等研究發(fā)現(xiàn)超重和1級(jí)肥胖均增加肌肉骨骼系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。研究結(jié)果的異質(zhì)性可能與人群的選擇、樣本的大小、結(jié)局的定義、混雜因素的控制以及對(duì)超重或肥胖引起出生缺陷的分子機(jī)制不清楚有關(guān)，需要做進(jìn)一步的研究。

本研究提取北京市通州區(qū)婦幼保健網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)的信息，采用回顧性隊(duì)列研究的方法，利用中國(guó)人群營(yíng)養(yǎng)狀況分類標(biāo)準(zhǔn)研究中國(guó)女性人群，并研究婦女孕前超重或肥胖對(duì)發(fā)生率最高的四個(gè)器官系統(tǒng)的出生缺陷(包括肌肉骨骼系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖器官)的影響。研究表明，PGDM是一個(gè)已知的導(dǎo)致出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素[22-23]，而GDM與出生缺陷的關(guān)系的研究結(jié)果仍不明確[24]。本研究排除了患PGDM的婦女，并把婦女是否患GDM作為混雜因素進(jìn)行調(diào)整，從而有效控制了造成既往研究異質(zhì)性的重要影響因素，使得到的結(jié)果更加可靠。

本研究也存在局限性，婦女在孕早期建檔時(shí)自報(bào)身高和孕前體重，可能存在回憶偏倚和報(bào)告偏倚。另外，由于出生缺陷發(fā)生率較低，隊(duì)列中的病例數(shù)較少，本研究?jī)H關(guān)注肌肉骨骼系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和生殖器官出生缺陷，未對(duì)其他系統(tǒng)進(jìn)行研究，也未能研究婦女孕前肥胖的嚴(yán)重程度與出生缺陷的劑量效應(yīng)關(guān)系。

結(jié)論

婦女孕前超重和肥胖均增加總出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，婦女孕前肥胖增加肌肉骨骼系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。婦女要在備孕期間合理控制營(yíng)養(yǎng)狀況，同時(shí)在妊娠期間做好產(chǎn)前保健工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出生缺陷，減少出生缺陷兒的出生，提高人口素質(zhì)。