青春期多囊卵巢綜合征診療的研究進展

張國偉 于海瑞 付美琦 李志茹 楊琳 向梅

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種慢性、異質性的遺傳性疾病，目前在青春期女性中占主導地位。盡管進行了數十年的研究，PCOS的病因仍不清楚[1]，可能是遺傳和環境因素之間復雜的相互作用。青春期PCOS主要表現為月經紊亂、高雄激素血癥、多毛、痤瘡、肥胖[2]，如果青春期PCOS未及時得到正確地診斷和治療，可導致生殖功能障礙、代謝紊亂以及心血管疾病、2型糖尿病和子宮內膜癌等遠期并發癥的發生[3]。因此，及時診斷與治療青春期PCOS，可有效改善成年期的生殖功能，減少遠期并發癥，提高生活質量。

一、青春期PCOS的臨床表現

1. 月經失調、月經不規則：月經初潮是青春期女性在成長和發育過程中開始進入性成熟的重要標志。正常青春期女性容易出現月經失調，且多數為無排卵型，不規則的月經周期可以由無排卵引起，但月經周期不規則的女孩也可以排卵[4]。大多數女孩在3～5年后達到正常的月經周期。而青春期PCOS表現為月經初潮后月經不調、紊亂[5]，這通常被認為是一種短暫的生理過渡現象而被忽視。所以，青春期月經稀發可能并非是短暫生理過渡期，而是PCOS的早期征象。若青春期少女月經來潮2年后尚未建立規律的月經周期，仍有月經稀發或閉經，可能為青春期PCOS[6]，或應就醫以排除功能性和器質性病變。

2. 高雄激素血癥：PCOS在青春期的主要表現之一是高雄激素血癥，青春期本身可能具有生理性雄激素過多癥[7]，加之患者對 PCOS缺乏了解，因此，很容易被忽略。睪酮的測量是最常見的激素測定，用于記錄高雄激素血癥[8]。硫酸去氫表雄酮(DHEAS)水平也可用于篩選高雄激素血癥的原發性腎上腺來源[9]。

3. 多毛和痤瘡：PCOS是青春期多毛癥的最常見原因，種族或遺傳差異可能會影響多毛癥的程度[10]。輕度多毛癥可能不是高雄激素血癥的標志，但與其他癥狀(例如月經不調)相關的，則雄激素過量的可能性大。中度至重度多毛癥是青春期女性高雄激素血癥的臨床癥狀[11]。雖然痤瘡是青春期的常見問題，但它通常是短暫的，可能并不表示雄激素過多癥。中度和重度痤瘡的特征在于較大皮膚區域中的粉刺和炎性病變的數量增加，青春期女性嚴重痤瘡的預測因素包括家族史、種族、早期發育痤瘡、更高的體重指數、環境因素、月經異常的存在和血清雄激素水平升高[12]，嚴重的痤瘡更可能是病理性和雄激素過多癥的臨床癥狀[13]。

4. 肥胖：流行病學顯示，肥胖者青春期PCOS發病率明顯高于正常體重者。肥胖減少性激素結合球蛋白，并增加青春期前和青春期的游離睪酮、脫氫硫酸表雄酮、總睪酮和胰島素的分泌。此外，肥胖導致細胞因子和炎癥因子的異常，并且肥胖的青春期PCOS患者中腫瘤壞死因子-α、超敏C-反應蛋白和瘦素顯著增加，這些因子加重了胰島素抵抗并影響卵巢體積和卵泡發育[14]。

5. 胰島素抵抗/高胰島素血癥：在PCOS的背景下，青春期本身可能在胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥的分子起源中起重要作用[15]。青春期中期青少年胰島素敏感性暫時下降，這種短暫的 IR和高胰島素血癥歸因于生長激素和 IGF-1濃度在這一生長期增加。為了提供更多的氨基酸，青春期PCOS中的IR和高胰島素血癥可能比成人PCOS表現的更輕微。但患有PCOS的女性患糖耐量異常和2型糖尿病的風險很高[16]。

6. 超聲-多囊卵巢形態學改變：近幾年，經腹超聲( TAUS)成為青少年 PCOS中較熱的話題，對于青春期少女采用經陰道超聲(TVUS)檢查多囊卵巢形態學[17]是不合適的，其中很少有性行為活躍。許多人認為TAUS檢查利用較低頻率的探針，由于腹部肥胖而更容易衰減，并且與TVUS相比被認為產生較差質量的圖像。然而，最近利用更新的超聲技術的研究在TAUS報告了卵泡數[18]，發現BMI與圖像質量無關[19]。卵巢形態學不僅可能與患有PCOS的青少年不同，而且還反映了這種情況下癥狀的嚴重程度[20]。這可能特別有助于確定那些生殖和代謝合并癥風險增加的青少年，但是超聲卵巢成像用于評估青少年 PCOS的生殖或代謝紊亂的效用也僅僅是剛開始被探索，TAUS在評估青少年卵巢形態方面的相關性尚未被廣泛接受[21]。

多囊卵巢形態(PCOM)雖然被列為成人 PCOS的關鍵診斷標準[22]，但目前不推薦用于青少年的診斷，因為它基于兩個參數[22]，這些參數在健康的青春期女性中常見[23]：一個標準是卵巢體積>10 cm3，這在月經初潮后卵巢體積增加的青少年中可以觀察到；另一個標準是卵巢卵泡或囊腫的數量(>12)，這在健康的月經初潮的女孩中很常見。因此，對于青春期PCOS，可能存在卵巢多囊性形態學改變，但單獨的PCOM不能用于診斷青春期PCOS。

二、青春期PCOS的診斷

2011年澳大利亞 PCOS基于證據的指南[24]、2012年國際循證研討會和2013年內分泌學會臨床實踐指南[25]強調了應用成人標準診斷青春期 PCOS的問題。因為許多青少年在青春期時期表現出生理性月經不規律和雄激素過多的跡象(例如痤瘡)。此外，正常的青春期卵巢形態與PCOS女性的形態重疊，在青春期PCOS的診斷存在爭議。這一問題已在所有成人共識和迄今為止所寫的聲明中得到承認[12]。

目前，國際兒科和青少年專業學會的一份共識文件[26]闡述青春期PCOS的診斷取決于排卵功能障礙和雄激素過多，同時，應排除雄激素水平升高的其他原因(包括先天性腎上腺增生，庫欣綜合征和分泌雄激素的腫瘤等)引起排卵障礙的其他疾病(如高催乳素血癥、卵巢早衰或下丘腦-垂體性閉經、甲狀腺功能障礙)，一般不建議應用超聲診斷青春期PCOS，因為青春期PCOS的超聲診斷標準尚不清楚。

青春期排卵功能障礙的證據：(1)在月經初潮后的第一年，連續月經間隔>90 d;(2)初潮后2年或以上月經周期持續<21 d或>45 d;(3)15歲以下或乳房發育2～3年月經未初潮。

雄激素過多的證據：初潮后2年以上的青春期女性的雄激素過多癥狀(炎癥性痤瘡、多毛癥、禿發和/或月經不規則)的嚴重程度和持續性，以及充分測量的高雄激素水平，將支持青少年的診斷，在可靠的參考實驗室中確定的血清總睪酮/或游離睪酮水平的持續升高作為具有 PCOS癥狀的青春期女性生化雄激素過量的最佳證據。雖然在月經初期被認為是孤立的輕度多毛癥，但中度至重度多毛癥被認可為雄激素過量的臨床證據，因為持續性痤瘡對局部治療無反應。

因此，青春期PCOS的診斷目前依賴于排卵功能障礙和雄激素過多的證據[10]，而在診斷評估期間可以推遲卵巢成像，直到獲得PCOM的高質量數據。

三、青春期PCOS與其他疾病的相關性

PCOS與顯著的代謝和心理疾病相關。代謝綜合征、葡萄糖耐量降低和2型糖尿病在PCOS青少年中更為常見，PCOS往往伴隨胰島素抵抗和高胰島素血癥的高患病率，患有PCOS的青少年經常受到痤瘡、多毛癥、黑棘皮病和肥胖癥等美觀的困擾，而這一切發生在心理發展的一個特別脆弱階段。PCOS的心理影響也不容忽視[27]，PCOS女性患抑郁癥的比例為40%，尤其是年輕女孩，抑郁和焦慮在 PCOS女性中很常見，但往往被忽視，會導致身體紊亂及許多心理問題。因此，PCOS不僅存在與生殖相關的問題，而且隨著患者年齡的增加也具有相關的代謝和心理健康風險。

四、青春期PCOS的治療

青春期PCOS傳統治療方案主要控制無排卵和高雄激素癥狀，而新研究往往基于每位患者的表現、需求和偏好進行個性化治療，同時平衡潛在的副作用[28]。治療目標包括短期目標和長期目標，短期目標主要是控制多毛、痤瘡及體重，調節月經周期等癥狀，長期目標主要是預防肥胖、不孕、糖尿病、子宮內膜增生和心臟病。應充分重視和治療患有內分泌失調和代謝異常的青春期女性。

1. 非藥物治療：(1)生活方式的改變仍然是超重和肥胖青春期PCOS的非藥物治療第一線。生活方式干預措施應基于限制熱量的飲食、行為療法和鍛煉。綜合減肥和體育鍛煉可以使體重減輕，進而調整月經周期，改善雄激素過多，降低心臟代謝風險[29]，建議青春期女性改善生活方式，減少碳水化合物的攝入量，健康飲食和預防久坐，并進行定期鍛煉。

(2)心理和行為干預方法主要用于緩解 PCOS患者的抑郁，特別是在青少年階段，PCOS青少年極度精神壓力和抑郁的原因是青春期出現多毛癥、肥胖和痤瘡等令人尷尬的癥狀。醫護人員及患者的親朋好友都應該與其進行心靈溝通，給予心理安慰及鼓勵，使患者減輕心理壓力和抑郁情緒。

2. 藥物治療：(1)聯合口服避孕藥(COC)是PCOS的首選藥物療法，因為COC可以解決這種病癥的許多癥狀[30]。COC可以調節月經不調，包括閉經、月經稀發、月經過多和異常子宮出血( AUB)，雌激-孕酮的組合抑制內源性下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸，導致卵巢雄激素生成減少，COC增加性激素結合球蛋白，從而進一步降低雄激素過量，COC的孕酮成分還可以防止無對抗的雌激素作用并防止子宮內膜增生。通常在最初的2至3個月內可觀察到月經模式的改善，高雄性血癥也顯示出改善，并且在治療的第三個月后可以重新檢查睪酮水平。使用COC治療的持續時間尚未明確，有人建議，經過一年或多年的治療后，可考慮進行COC試驗，以恢復下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸并觀察自發性月經規律是否恢復。然而，這種益處尚未確定，必須權衡潛在的懷孕風險[10]。

(2)周期性孕激素治療。在月經后半周期使用孕激素，可調節月經并能有效保護女性子宮內膜，對LH過高分泌也有一定抑制作用。孕激素適用于無明顯高雄激素血癥及胰島素抵抗患者，因其對卵巢軸影響較小，故更適用于青春期患者，周期性應用可預防子宮內膜增生。目前，常用的藥物有地屈孕酮及微粒化黃體酮，需至少2個月服用1次保證撤退性出血1次，以確保內膜周期性脫落。

(3)對于患有2型糖尿病或糖耐量異常的PCOS女性，建議使用二甲雙胍[30]。二甲雙胍可以增加患者對胰島素的敏感性，同時還可以減少肝臟合成的葡萄糖量，從而可以使血胰島素含量降低，使患者體內的雄激素水平得到改善。最近一項關于評估二甲雙胍與COC用于治療青少年PCOS的隨機對照試驗的薈萃分析發現，二甲雙胍與COC一樣可有效治療多毛癥，二甲雙胍在減輕體重和改善血糖異常方面優于COC，但COC對于月經調節是優選的，但是整體數據質量較差，需要進行未來的高質量研究，以更好地解決青少年PCOS治療的關鍵問題[10]。

(4)螺內酯是一種有效的抗雄激素，可與COC或二甲雙胍聯合使用改善多毛皮膚癥狀。螺內酯可以改善月經不調和高雄激素血癥的皮膚表現，但它不會改善代謝異常。由于螺內酯是一種潛在的致畸因子，因此，必須在性活躍的青少年中與有效的避孕藥聯合使用。在一項探索性研究中，據報道間歇性低劑量口服非那雄胺可有效治療PCOS或特發性多毛癥的青春期少女多毛癥[31]。

(5)化妝品脫毛過程可以提供更直接的結果，并且可以由患者訪問而無需處方。電解和激光脫毛療法越來越受歡迎，因為它們變得更有效和更實惠。用于局部脫毛的處方方法包括依維羅寧乳膏，其為治療多毛癥提供益處，但需要無限期使用以保持功效。與單獨的激光治療相比，依氟鳥氨酸與激光治療相比，面部毛發的減少更快，但研究數據有限[32]。

3. 耳穴治療:青春期PCOS患者容易發生肥胖，血脂和代謝異常，耳穴貼壓和耳針電針是超重或肥胖青少年的有效治療方法。一項研究觀察耳針配合耳穴壓籽與藥物對60例年輕型 PCOS的療效差異性，結果發現，前者患者的月經頻率明顯改善，月經稀發的發生率下降了20%，而閉經的發生率下降了6.7%[33]。因此，研究得出耳穴電針和壓迫是超重和肥胖青春期PCOS的有效治療方法。

五、結語

對于患有PCOS的青少年來說，青春期本應該是美好花季年華，卻因此承受了巨大的生理及心理的負擔。應該多一份關注在她們身邊，正確認識青春期PCOS，當青春期女性出現月經不規律、雄激素過多等癥狀時，應考慮有PCOS的可能。但沒有雄激素過多或月經不規則的超聲PCOM不應用于診斷青春期PCOS。應避免青春期PCOS過度診斷，PCOS可能有高胰島素血癥、胰島素抵抗和肥胖，但這些不作為診斷標準[34]。然而，具有這些癥狀的青少年被認為患有PCOS風險，是因為她們可能會在成年生活中表現出代謝疾病等額外風險。對于青春期PCOS，應進行早期診斷和個體化治療，通過藥物和非藥物治療有效地改善患者的臨床癥狀，使她們保持積極向上的健康心態面對生活與學習。