HELLP綜合征實驗室特點分析

盧珊 高雨菲 張龑 淮瑞敏 趙揚玉 魏瑗

HELLP綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count syndrome, HELLP syndrome)以溶血、肝酶升高及血小板(PLT)減少為特點，是子癇前期的嚴重并發癥[1]，發病機理尚不明確，可能是子癇前期-子癇患者體內某些特殊的自身免疫反應及代謝異常所導致的全身血管內皮損傷、微血管內溶血，PLT黏附其上并凝集，導致PLT數量下降和肝臟損害致轉氨酶升高[2-3]，也可能是自身免疫性疾病的特殊類型，根據病情的嚴重程度分為完全性和部分性HELLP綜合征，根據發病時間分為產前和產后HELLP綜合征。該病臨床表現、發病時間及病程時長呈多樣性，實驗室檢查指標是確診的主要依據，同時還可以作為判斷病情轉歸的依據。目前，針對HELLP綜合征常見的異常實驗室檢查，基礎研究集中在發病機制的探討，而臨床研究關注的是治療及結局[4-6]。本研究對北京大學第三醫院10年間127例HELLP綜合征患者終止妊娠前后相關實驗室檢查進行回顧性分析，以期尋找其實驗室指標變化的特點。

對象與方法

一、對象

回顧性分析2008年12月至2018年11月于北京大學第三醫院產科住院治療的HELLP綜合征患者。診斷標準采用美國Tennessee診斷標準[7]，即(1)外周血涂片有變形紅細胞和(或) 血總膽紅素(TBIL)>20.5 μmol/L和(或)乳酸脫氫酶(LDH)>600 U/L；(2)肝轉氨酶異常：天冬氨酸轉氨酶(AST)>70 U/L或大于正常上限值2倍；(3)PLT減少:PLT<100×109/L；PLT減少、轉氨酶升高、溶血三項指標必備為完全性HELLP綜合征(complete HELLP，C-HELLP)，任何一項或二項指標異常者則診斷為部分性HELLP綜合征(partial HELLP，P-HELLP)。按以上標準診斷為HELLP綜合征的患者納入本研究。在本研究中，將診斷為妊娠合并血液系統疾病、妊娠合并自身免疫系統疾病、妊娠合并肝炎及妊娠期膽汁淤積綜合征的患者排除。

二、方法

1. 觀察指標：常規對HELLP綜合征患者抽空腹血進行溶血、血常規、肝功能、腎功能指標化驗并動態監測相關指標，給予解痙、降壓、鎮靜及糖皮質激素等規范臨床治療措施。轉氨酶異常者給與保肝治療。使用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測。為了確保檢測系統準確性，每天對生化分析儀進行室內質控檢測，每月的變異系數控制在3%～5%的范圍內。將患者按照病情輕重和發病時間分組，即(1)根據美國Tennessee診斷標準[7]，將患者分為C-HELLP組和P-HELLP組；(2)根據患者發病時間，分為產前HELLP組和產后HELLP組。對不同組患者的實驗室結果進行分析。

結 果

一、基本資料

2008年12月至2018年11月在北京大學第三醫院住院分娩孕婦共有33 893例，其中診斷為HELLP綜合征患者為127例，占同期分娩產婦的0.4%。患者年齡19～45歲，平均年齡(30.6±5.1)歲；其中初產婦81例(63.8%), 經產婦46例(36.2%)；發病孕周25～40周；單胎114例(89.8%),雙胎13例(10.2%)，其中C-HELLP 74例(58.3%)，P-HELLP 53例(41.7%)；按發病時間，產前HELLP綜合征(prHELLP)94例(74.0%)，產后HELLP綜合征(poHELLP)33例(26.0%)。見圖1。

圖1 入組患者基本特征

二、C-HELLP與P-HELLP綜合征的主要實驗室指標

C-HELLP組PLT計數均明顯低于P-HELLP組 (P<0.05)；C-HELLP組患者的血TBIL 、AST及LDH水平顯著高于P-HELLP組 (P<0.05)；兩組間血清肌酐(Cr)水平差異有統計學意義(P<0.01)；見表1。兩組患者的實驗室檢查指標在終止妊娠前均呈進行性惡化趨勢，C-HELLP組患者進展較P-HELLP組快，見圖2。值得注意的是，在本研究中，有3例患者入院時診斷為產前P-HELLP，LDH>2 000 U/L，入院后雖積極治療24 h仍進展為C-HELLP。

三、產前與產后HELLP綜合征的主要實驗室指標的變化

94例產前HELLP綜合征患者中，92例患者的PLT和AST均于產后24 h即開始恢復,并在產后5 d恢復正常。另外2例患者在產后加重，其中1例出現急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)，經用糖皮質激素、保肝、同時聯合利尿、擴張血管、改善腎臟循環的基礎上連續血液凈化(continuous renal replacement therapy, CRRT)治療，產后18 d恢復；另1例在HELLP綜合征的基礎上出現溶血性尿毒癥，經用糖皮質激素、保肝、利尿、擴張血管、加血漿置換等治療14 d，PLT和AST均恢復正常，但隨訪至今，腎功能不全未恢復仍需每周血液透析。產后HELLP綜合征33例患者中，1例為于院外分娩的C-HELLP，產后3 d發病，因病情危重轉入本院進一步診治，最終因并發的腦出血、包括腎臟受累的多臟器功能衰竭、彌散性血管內凝血(DIC)和感染性中毒型休克死亡；其余患者均于產后24～48 h實驗室指標降至最低，后逐漸恢復，治愈出院 。見圖3。同時，值得關注的是，在本研究127例HELLP綜合征患者中，共有3例患者發生腎功能衰竭，發生率2.4%。

表1 C-HELLP與P-HELLP綜合征的主要實驗室指標

Compared with the P-HELLP group,*P<0.05; Albumin=ALB

圖2 C-HELLP與P-HELLP主要實驗室指標變化趨勢

圖3 產前與產后HELLP綜合征主要實驗室指標變化趨勢

討 論

HELLP綜合征是妊娠特發的嚴重并發癥，具有多樣性、非特異性、多器官受損和極易出現嚴重并發癥的臨床表現特點，為子癇前期的嚴重并發癥之一，但也可發生于無典型的子癇前期的患者，該病起病迅速、病情兇險且呈進行性地加重，因此診斷一旦成立，需要立即進行綜合治療干預。臨床表現僅是該病的輔助診斷，實驗室檢查是確診的重要依據。因此，對于高?；颊呷朐汉髴斆芮斜O測血常規、尿常規、肝腎功能，特別是LDH等實驗室指標，有利于早期發現這一危及母兒生命的綜合征。本研究的數據表明，C-HELLP組患者的實驗室檢查指標與P-HELLP組的患者相比，均有惡化，兩者差異有統計學意義。同時，在本研究中，有3例患者入院時診斷為產前P-HELLP，LDH>2 000 U/L，入院后雖積極治療24 h仍進展為C-HELLP。提示當LDH出現異常升高，應考慮存在溶血的典型試驗室指標的惡化，往往提示患者病情危重，無論是C-HELLP還是P-HELLP綜合征，臨床上都應密切監測LDH的變化，采取更為積極的支持治療，并及時終止妊娠避免病情的惡化。

文獻報道70% HELLP綜合征發生于產前，產后HELLP綜合征占30%[8]，本研究的統計數據與文獻報告相似。對于HELLP綜合征的治療，終止妊娠可以改善母嬰預后，大多在48 h內終止妊娠。雖然多數患者終止妊娠后病情得到明顯地遏制，但仍有部分患者于產后發病或是在產后出現病情加重導致嚴重并發癥甚至孕產婦死亡[9-11]。這可能與疾病的惡化速度和對治療的反應相關，同時與是否嚴密觀察病情變化并給予針對性地預防和治療密切相關。目前，更多的臨床研究關注的是產前動態評估患者的PLT計數、溶血和肝腎功能的變化，而對產后病情的進展變化研究不多[12]，尤其是產后HELLP綜合征鮮有報道。本研究分析本院10年間HELLP綜合征患者產前及產后的實驗室化驗特點與臨床結局的關系，尋找其可能的變化趨勢，發現在94例產前HELLP綜合征的患者中，92例患者的PLT計數和AST均于產前惡化至低谷，而于產后24 h后迅速開始恢復,并在產后5 d恢復正常，這可能與入院后積極給予糖皮質激素和及時終止妊娠有關。但本研究中另外2例患者在產后加重，其中1例患者出現ARF，經用糖皮質激素、保肝、同時聯合利尿、擴張血管、CRRT治療，產后18 d實驗室指標恢復正常；另1例患者在HELLP綜合征的基礎上出現溶血性尿毒癥，經用糖皮質激素、保肝、利尿、擴張血管及血漿置換等治療，產后14 d PLT和AST均恢復正常，但是，腎功能不全未能恢復，隨訪至今仍需每周血液透析。因此，本研究提示大多數的產前HELLP綜合征的患者于產后5 d基本恢復正常，但如產后病情長期無好轉, 則應考慮是否合并其他相關的嚴重的免疫功能異常和微血栓性疾病，鑒別診斷包括溶血性尿毒癥、血栓性血小板減少性紫癜和爆發型紅斑狼瘡和妊娠期急性脂肪肝等，從而進行針對性的特殊檢查，明確診斷及積極支持治療，如血漿置換、CRRT等，以期改善臨床結局。

同時，本研究發現產后HELLP綜合征患者雖往往繼發于子癇前期-子癇患者，但不同于子癇前期-子癇患者在產后子癇前期的癥狀可以迅速改善, 產后HELLP綜合征的患者在分娩后病情仍會有變化。本研究中產后HELLP組的患者在分娩后的24～48 h血小板降到最低水平,同時LDH升到最大值，給予積極支持治療，大多預后良好，但如缺乏嚴密監測，有可能出現危及生命的風險。在本研究的產后HELLP綜合征患者中，1例患者為院外分娩，產后3 d出現嚴重的臨床癥狀后才診斷為C-HELLP，出現腦出血、DIC和感染中毒性休克，因病情危重轉入本院進一步診治，最終死于多臟器功能衰竭。針對該病例進一步分析發現，該患者為重度子癇前期，產后未嚴密監測，待患者出現嚴重神經系統癥狀，診斷為腦出血時才復查相關化驗檢查明確HELLP綜合征的診斷，喪失了處理的黃金時機，最后發生了孕產婦死亡。因此，本研究提示在本病的診治環節應重視產后重要實驗室指標監測，一旦病情加重，應在ICU監護，密切觀察實驗室指標的變化，積極給與支持治療，防止嚴重并發癥的發生。

盡管HELLP綜合征是以溶血、肝酶升高及PLT減少為特點，但是也會累及腎臟，Sibai等[13]報道該病發生ARF率是7.4%，最常見的組織學病變是急性腎小管壞死[14]，推測可能是由于HELLP綜合征患者溶血、PLT減少、微血管病變及產后出血導致急性腎小管缺血，進而誘發ARF。在本研究中，3例患者于產后發生急性腎功能衰竭，發生率是2.4%，低于文獻報道，考慮可能與治療中及時診斷和積極治療防控有關，本研究中該類患者血清Cr水平較高，與疾病的嚴重程度呈正相關。因此，雖然腎功能異常不是HELLP綜合征診斷的必備條件，但是，HELLP綜合征患者產后要嚴密監測血清Cr的變化，警惕遲發的急性腎損傷甚至ARF，同時也要和其他微血管溶血病相鑒別。

總之，HELLP綜合征是妊娠特發的一種嚴重疾病，雖然終止妊娠可以改善該疾病的愈后，但是終止妊娠前后密切動態監測相關實驗室指標也十分重要，不僅可以決定終止妊娠時機，還可以避免忽略產后HELLP綜合征的發生及病情的惡化，進而避免不良妊娠結局的發生。