必需微量元素對(duì)早產(chǎn)影響的研究進(jìn)展

郝永秀 閆會(huì)娜 劉瑩穎 張樂 李智文 葉榮偉

早產(chǎn)是指妊娠不足37周的分娩，是最常見的不良妊娠結(jié)局之一，是新生兒和5歲以下兒童死亡的主要原因[1]。早產(chǎn)根據(jù)其誘發(fā)原因可分為胎膜完整的自發(fā)早產(chǎn)、未足月胎膜早破(preterm premature rupture of the membranes,PPROM)和醫(yī)源性早產(chǎn)3類[2]。前兩種統(tǒng)稱為自發(fā)性早產(chǎn)(spontaneous preterm birth,SPB)[2]，約占早產(chǎn)病例的75%[3]。據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球早產(chǎn)發(fā)生率為5%～18%，平均發(fā)生率為11.1%[4]，近年來中國早產(chǎn)發(fā)生率約為7.0%～9.9%[3-5]。全球每年約有1 500萬早產(chǎn)兒出生，約110萬新生兒死于早產(chǎn)及相關(guān)并發(fā)癥[4]，而存活早產(chǎn)兒的智力障礙、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、高血壓及代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加，給患者本人和家庭造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。但早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來有研究報(bào)告母親孕期必需微量元素(essential trace element，ETEs)的異常狀態(tài)可能與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。ETEs水平具有可控性，因此，了解ETEs對(duì)早產(chǎn)的影響，對(duì)探索早產(chǎn)病因以及制定相關(guān)的一級(jí)預(yù)防措施具有深遠(yuǎn)的公共衛(wèi)生學(xué)意義。本文回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)10種ETEs與早產(chǎn)關(guān)系的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

一、ETEs簡介

ETEs是指含量小于體重0.01%，具有明顯營養(yǎng)作用及生理功能，對(duì)維持機(jī)體生長發(fā)育、生命活動(dòng)及繁衍等必不可少的元素[6]。目前比較公認(rèn)的ETEs有14種，包括鐵(Fe)、銅(Cu)、鋅(Zn)、硒(se)、鉻(Cr)、錳(Mn)、鉆(Co)、鉬(Mo)、鎳(Ni)、錫(Sn)、硅(si)、氟(F)、碘(I)、釩(V)[6]。這些元素大多數(shù)為金屬和類金屬，在人體中都有一個(gè)安全和適宜攝入的范圍(量)，在此范圍以外，都會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。在孕期，孕婦對(duì)ETEs攝入不足或者過量時(shí)又會(huì)影響胚胎生長發(fā)育，甚至引起流產(chǎn)、死胎死產(chǎn)及早產(chǎn)等其他不良妊娠結(jié)局[7]。

二、ETEs與早產(chǎn)的關(guān)系

1.鐵與早產(chǎn)：鐵是肌紅蛋白和血紅蛋白的重要組成部分,與多種酶的活性、激素的合成、激素作用的發(fā)揮、正常免疫功能有關(guān)。孕期鐵需求量逐漸增加，國內(nèi)孕早、孕中和孕晚期鐵的每日推薦攝入量分別為20 mg、24 mg和29 mg[8]。國內(nèi)外關(guān)于鐵與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究較多，大多數(shù)研究顯示缺鐵與早產(chǎn)發(fā)生有關(guān)。多項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示早產(chǎn)兒及其母親體內(nèi)鐵水平顯著低于足月組[9-10]。此外，一些隊(duì)列研究和人群干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示孕期補(bǔ)充鐵劑會(huì)降低早產(chǎn)發(fā)生率，進(jìn)一步證明鐵在早產(chǎn)發(fā)生中的重要性。西班牙的一項(xiàng)小型隊(duì)列研究顯示，孕婦在孕期未服用鐵劑以及服用量為低、中、高三個(gè)不同等級(jí)的早產(chǎn)發(fā)生率分別為10.2%、6.7%、2.6%和1.1%，呈降低趨勢[11]。中國的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究顯示，相比孕12周以后聯(lián)合補(bǔ)充鐵劑和葉酸的孕婦，孕12周前補(bǔ)充鐵劑和葉酸能降低約41%的自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生[12]。但也有一些研究得出不同的結(jié)論，坦桑尼亞的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，與膳食鐵水平低的孕婦相比，鐵水平中等的孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，而鐵水平高的孕婦其早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著降低[13]。

2.銅與早產(chǎn)：銅是許多酶的重要輔助因子，在結(jié)締組織的形成，血紅素合成和鐵代謝中起重要作用，孕期母體銅水平隨著孕周的增長呈上升趨勢。國內(nèi)孕期銅的每日推薦攝入量為0.9 mg[8]。國內(nèi)外關(guān)于銅與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究相對(duì)較多，但結(jié)論尚不統(tǒng)一。多項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示早產(chǎn)兒及其母親體內(nèi)銅水平顯著低于足月組[9,14-15]。而一些研究則得出不同的結(jié)果：美國的一項(xiàng)膳食調(diào)查隊(duì)列研究(n=5 738)顯示，與膳食銅水平中等的孕婦相比，銅水平低(RR=1.2,95%CI:0.8～1.6)或高(RR=1.0,95%CI:0.7～1.5)的孕婦其早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒有區(qū)別[16]。而中國的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，早產(chǎn)組孕婦的胎盤中心及邊緣銅水平均高于足月組孕婦[17]。近期，一個(gè)澳大利亞的小型隊(duì)列研究也得出了相似的結(jié)果：與銅濃度較高的孕婦對(duì)比，具有低(RR=0.62，95%CI:0.34～1.15)或者中等銅濃度(RR=0.52，95%CI:0.28～0.98)的自發(fā)性早產(chǎn)孕婦其早產(chǎn)危險(xiǎn)性有所降低[18]。總而言之，與銅濃度較低的孕婦相比，具有高濃度銅的孕婦分娩早產(chǎn)兒的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。

3.鋅與早產(chǎn)：鋅在細(xì)胞分裂、核酸代謝和生長發(fā)育中起重要作用。在中國，鋅的每日推薦攝入量為9.5 mg[8]。早在1991年，國外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，孕期缺鋅會(huì)使豬發(fā)生流產(chǎn)和早產(chǎn)[19]。隨后國內(nèi)外的一些人群研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒[20]及其母親體內(nèi)[18]鋅水平顯著低于足月組，顯示缺鋅可能與早產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)。此外，兩項(xiàng)有關(guān)孕婦膳食調(diào)查的隊(duì)列研究也顯示，孕期缺鋅會(huì)增加早產(chǎn)的發(fā)生[20-21]。近期，中國一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與孕期鋅水平較高的孕婦相比，鋅水平中等(RR=4.35，95%CI:1.94～9.74)或者較低者(RR=4.90，95%CI:2.12～11.32)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。此外，一些研究也得出了相反的結(jié)論。一項(xiàng)伊朗病例對(duì)照研究顯示，早產(chǎn)組孕婦分娩時(shí)血漿鋅水平高于對(duì)照組[23]；中國一項(xiàng)小型病例對(duì)照研究也得出了相似的結(jié)論：早產(chǎn)組新生兒血清鋅水平高于對(duì)照組[24]，提示鋅水平過高時(shí)可能會(huì)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.硒與早產(chǎn)：硒是谷胱甘肽過氧化物酶的成分，在消除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜、核酸、蛋白質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮重要作用，是人類胚胎早期的ETEs。國內(nèi)孕期硒的每日推薦攝入量為65 μg[8]。早在1998年，國外Dobrzynski等學(xué)者開展的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，早產(chǎn)組孕婦的血漿及全血硒水平都低于足月組[25]。隨后國內(nèi)外多項(xiàng)研究也得出了相似的結(jié)論。一項(xiàng)荷蘭的隊(duì)列研究顯示，早產(chǎn)組孕婦孕期硒水平較低，且早產(chǎn)發(fā)生率隨著孕婦硒水平的升高而降低[26]。此外，該團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(n=166)結(jié)果也顯示，從孕早期到分娩期間每日補(bǔ)充硒100 μg的孕婦其早產(chǎn)發(fā)生率(13.1%)顯著低于服用安慰劑者(34.4%)，這進(jìn)一步說明硒在孕期對(duì)于早產(chǎn)的重要保護(hù)作用[27]。但是，近期的一項(xiàng)澳大利亞的小型隊(duì)列卻得出不一致的結(jié)論，該研究顯示孕期母親的血漿水平與自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)，缺硒不會(huì)增加自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。目前暫未發(fā)現(xiàn)孕期硒元素與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加的人群研究，但是一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，孕期高劑量硒暴露會(huì)引起胎盤明顯的毒性損傷[28]。

5.錳與早產(chǎn)：錳參與機(jī)體的骨礦化、蛋白質(zhì)和能量代謝等，在正常生長發(fā)育特別是大腦的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。中國兩位學(xué)者丁怡和萬波的兩項(xiàng)病例對(duì)照研究分別顯示，在早產(chǎn)孕婦和新生兒的血清錳水平與足月組的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24,29]。而中國的另外一項(xiàng)病例對(duì)照顯示，早產(chǎn)組母親血和新生兒臍帶血的錳水平顯著低于足月組，表明錳缺乏可能與早產(chǎn)相關(guān)[9]。而近期來自伊朗的一項(xiàng)膳食調(diào)查隊(duì)列研究卻顯示，早產(chǎn)組母親的每日錳攝入量顯著高于足月組母親，提示高錳攝入可能與早產(chǎn)發(fā)生有關(guān)[30]。

6.鉻與早產(chǎn)：鉻作為葡萄糖耐受因子的重要活性成分，可以增強(qiáng)胰島素活性，參與碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)和核酸代謝，在生長發(fā)育中起重要作用，但目前有關(guān)鉻與早產(chǎn)的研究還較少。一項(xiàng)巴勒斯坦的病例對(duì)照研究顯示，早產(chǎn)新生兒(n=9)的頭發(fā)鉻水平(0.78 ppm)與足月新生兒(0.75 ppm)沒有差別[31]。而近年來，中國的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究檢查了7 290名孕婦分娩前尿樣中的鉻水平，結(jié)果顯示，鉻與胎齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，隨著鉻水平的增加，早產(chǎn)(RR=1.89，95%CI:1.13～3.18)[32]以及PPROM (RR=4.54，95%CI:1.58～13.06)[33]的發(fā)生危險(xiǎn)也隨之增加。

7.其他元素與早產(chǎn)：目前對(duì)于鎳、錫、鈷和鉬與早產(chǎn)的研究很少。近期，中國的兩項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，孕期住在鎳污染區(qū)會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.63，95%CI:1.26～2.11)[34]；分娩前孕婦的尿樣鎳水平高時(shí)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.16，95%CI:1.08～1.24)[35]，提示鎳暴露較高可能會(huì)增加早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)巴勒斯坦的小型病例對(duì)照研究顯示，早產(chǎn)新生兒頭發(fā)的錫水平明顯低于對(duì)照組水平(0.04 ppmvs. 0.25 ppm,P=0.002)[31]，提示缺乏錫可能會(huì)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。而目前尚未發(fā)現(xiàn)鈷以及鉬與早產(chǎn)的相關(guān)研究。

三、ETEs影響早產(chǎn)發(fā)生的可能機(jī)制

1.炎癥反應(yīng)：近年來，研究認(rèn)為抗炎和促炎在子宮靜止?fàn)顟B(tài)中起著重要的作用，是導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生的主要通路之一。分娩前子宮肌、蛻膜、胎膜組織中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8和TNF-α等多種細(xì)胞因子表達(dá)增加。ETEs是參與機(jī)體生長發(fā)育、繁殖和免疫過程的重要物質(zhì)，直接參與動(dòng)物機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，對(duì)于維持動(dòng)物中樞免疫器官和外周免疫器官的結(jié)構(gòu)和功能起著重要的作用。大量的流行病學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，體內(nèi)鋅、硒、鐵等元素缺乏可能導(dǎo)致促炎因子水平升高，補(bǔ)充這些元素則會(huì)降低炎癥反應(yīng)，從而維持體內(nèi)正常免疫水平。

2.氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激是機(jī)體遭受各種有害刺激時(shí)，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。在生理狀態(tài)下，機(jī)體具有完備的自由基清除系統(tǒng)，包括非酶類化學(xué)清除劑和酶促清除系統(tǒng)，能不斷地將機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的自由基和過氧化脂質(zhì)清除掉。清除自由基的抗氧化酶類有銅-鋅氧化歧化酶、錳超氧化歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，均具有強(qiáng)大的清除自由基的能力。而銅、鋅、錳、硒、鐵、鈷等是構(gòu)成這些酶的重要組成成分，在機(jī)體的氧化還原中起著重要作用。當(dāng)這些元素水平超出正常范圍時(shí)就會(huì)引起體內(nèi)氧化還原的失衡從而引起早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。

3.其他機(jī)制：雌激素、孕激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)等激素在早產(chǎn)的發(fā)生中起重要作用。雌孕激素比值以及CRH的升高促使宮頸成熟，啟動(dòng)分娩。而研究發(fā)現(xiàn)一些ETEs是環(huán)境內(nèi)分泌物，會(huì)對(duì)體內(nèi)激素水平造成一定影響。例如，鎳會(huì)影響孕激素的分泌。近年來，一些研究顯示血脂異常與早產(chǎn)發(fā)生有一定關(guān)系[36]，發(fā)生早產(chǎn)的孕婦在以后發(fā)生高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較足月分娩的孕婦增加[37]，提示母親孕期的血脂水平可能與早產(chǎn)的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。鋅、銅、硒、錳、鉻等作為營養(yǎng)成分和機(jī)體結(jié)構(gòu)成分參與脂類代謝。這些微量元素的平衡或失調(diào)，與脂質(zhì)代謝的正常或紊亂密切相關(guān)，并可能進(jìn)一步引起早產(chǎn)的發(fā)生。

四、存在的問題及展望

近年來，國內(nèi)外關(guān)于ETEs與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究有了一定進(jìn)展，然而研究結(jié)論尚不確定。此外，既往研究中除了鐵、鋅和硒有較高質(zhì)量的隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究以外，其余7種元素水平與早產(chǎn)關(guān)系的相關(guān)研究較少且多數(shù)為病例對(duì)照研究。大多數(shù)既往研究樣本采集時(shí)間在分娩后，從而導(dǎo)致病例組與對(duì)照組的樣本采集時(shí)間存在較大差異。此外，大多數(shù)既往研究未區(qū)分醫(yī)源性早產(chǎn)與自發(fā)性早產(chǎn)，而二者的病因機(jī)制不同，在研究中把二者作為一個(gè)整體存在不足。

因此，在今后的研究中應(yīng)該把醫(yī)源性早產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)區(qū)分開來，從而明確探討ETEs與不同亞型早產(chǎn)的關(guān)系；在開展研究時(shí)應(yīng)采用一些論證強(qiáng)度較高的研究設(shè)計(jì)，如隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。此外，還應(yīng)深入研究ETEs與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)的預(yù)防措施，為防治早產(chǎn)、提高中國出生人口素質(zhì)和兒童整體健康水平做出貢獻(xiàn)。