基于R語言的中醫治療反復發作性泌尿系感染組方規律研究

李一林，蔣春波，金偉民，孫偉

(1.蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215009；2.江蘇省中醫院，江蘇 南京 210029)

泌尿系感染是臨床常見的疾病，但由于失治誤治、基礎疾病、絕經等因素影響，容易使病情遷延，轉變為反復發作性泌尿系感染。流行病學研究提示,約27%的泌尿系感染患者在半年內可再次發生泌尿系感染，同時半年內3%患者感染可超過3次[1]。西醫治療手段是區分感染性質，持續性感染需排除復雜性尿路感染因素，控制原發疾病，根據尿培養及藥敏抗感染治療。再感染往往提示患者免疫力下降，需注意發作間期的預防，包括多飲水、長療程低劑量口服抗生素等。但臨床效果有限，仍有不少患者深受疾病困擾，因此尋找治療反復發作性泌尿系感染的有效方法尤為重要。中醫藥在反復發作性泌尿系感染治療方面有一定優勢，同時副反應較少。勞淋和反復發作性泌尿系感染具有相似的特點，具體表現在局部癥狀為小便頻數、淋漓不已。全身癥狀可有腰酸乏力、舌淡、脈沉細等，特點為遇勞即發。關于中醫藥治療勞淋的經驗報道甚多，然而在龐大的中醫診療數據面前，如何把握勞淋的病機特點及中醫藥診療規律值得認真研究。目前借助科學方法來分析相關方劑用藥配伍、歸經性味、核心組方、新方發掘等方面的研究較少。同時臨床上因疾病和用藥間的核心關系不明確，存在中藥的混用、濫用、誤用、君臣佐使配伍不當等情況，降低治療效果，阻礙經驗總結和繼承。

本文通過數據挖掘，查找自1976年1月1日—2019年5月1日中國知網期刊文獻中治療反復發作泌尿系感染的方劑，分析相關中藥方劑的遣方用藥規律，探求中醫治療反復發作性泌尿系感染的治法，尋求有效核心組方，利用數據挖掘手段總結新方，為中醫臨床工作者在此病的治療方面提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集

本文以中國知網為文獻來源，利用公式(SU=‘反復發作性泌尿系感染’OR SU=‘再發性泌尿系感染’OR SU=‘慢性腎盂腎炎’OR SU=‘慢性膀胱炎’OR SU=‘慢性尿道炎’)AND(SU=‘中醫’OR SU=‘中醫藥’OR SU=‘中醫治療’OR SU=‘中醫學’OR SU=‘中藥治療’OR SU=‘方劑’OR SU=‘中藥方劑’OR SU=‘中草藥’)進行檢索，得到152條相關記錄。

1.2 納入標準

名老中醫經驗；勞淋的臨床研究；勞淋方面的研究進展及治療綜述。

1.3 排除標準

單味中藥治療者；方劑組成及劑量不完善者；相同醫家經驗重復介紹者；按辨證論治思路，對同一證型使用相同方劑者；使用注射劑、膠囊、中藥單體等的文獻；會議文獻。

1.4 整理結果

在所有相關記錄中，排除單味中藥治療的記錄，中藥方劑劑量不明確的記錄，使用膠囊或注射劑治療反復發作泌尿系感染等記錄，共獲得有效方劑104條。

1.5 規范中藥名稱

參照《中華本草》《中國藥典》《中藥學》對所得方劑中藥名稱進行歸一化。不同產地、不同炮制方法的藥物視為同一藥物，如懷牛膝和川牛膝記為牛膝，生黃芪和炙黃芪記為黃芪。同藥異名的進行統一，如仙靈脾記為淫羊藿。

1.6 數據庫的建立與數據分析

數據錄入Excel，由2人核對。利用Microsoft Office Excel 2010對藥物頻次、歸經性味等進行統計，用R軟件對方劑藥物組合、關聯規則、層次聚類進行分析。

2 結果與分析

2.1 使用藥物分析

104首方劑中共包含144種中藥，利用Microsoft Office Excel 2010數據透視操作，其中圖1顯示本病的常用中藥。使用頻率最高的為甘草52次，其次為車前子50次、茯苓45次、黃柏41次、瞿麥37次、山藥34次、生地黃33次、澤瀉33次、萹蓄28次、黃芪26次。圖2～圖5統計了藥物性味、歸經。藥性主以甘平、苦寒，歸經以足少陰腎經多見、其次是足厥陰肝經、足陽明胃經等，多用補虛類、輔以利水、清熱、活血之品，結果見圖6。

圖1 方劑中使用頻率前10位的藥物

圖2 藥物四氣頻率統計

圖3 藥物五味頻率統計

圖4 藥物五臟歸經頻率統計

圖5 藥物六腑歸經頻率統計

圖6 藥物分類頻率統計

2.2 高頻次藥物組合與關聯規則分析

在Rstudio中使用關聯規則Apriori算法進行數據挖掘，設置條件為支持度≥0.1，置信度≥0.85，項集項數≥2。提升度大于1表示兩者有很強的關聯，提升度為1表示兩者沒有關聯，提升度小于1表示兩者為無效的強關聯。共得到20組頻繁項集，按照提升度下降順序排列如下，頻繁項集的支持度、置信度、提升度大致分布見表1。以藥物組合支持度為橫坐標，置信度為縱坐標，顏色為提升度，做出散點圖，顏色越深，表示提升度越高，結果見圖7。

表1 頻繁藥物組合關聯規則

圖7 頻繁藥物組合關聯關系散點圖

2.3 核心藥物組合分析

用Rstudio中關聯規則Apriori算法進行數據挖掘后，根據數據結果制作網絡圖，達到可視化效果。網絡圖中置信度為圓圈大小，提升度為顏色深淺，箭頭代表關系指向。設置兩組支持度，低支持度為10%，高支持度為20%。隨著支持度的增高，核心藥物組合逐漸清晰。圖8為支持度20%的核心藥物網絡圖,圖9為支持度為10%的核心藥物網絡圖。10%支持度中常用藥物有山藥、澤瀉、山茱萸、茯苓、瞿麥、萹蓄、車前子、甘草、黃芩、滑石、知母、黃柏、生地黃。20%支持度網絡圖中有瞿麥、萹蓄、車前子、黃柏、知母。

圖8 高支持度頻繁藥物組合網絡圖

圖9 低支持度頻繁藥物組合網絡圖

2.4 藥物聚類分析

利用R語言聚類算法，對數據庫中使用頻率超過10次的藥物進行聚類分析，設定聚為4類，具體見圖10。聚一類為瞿麥、生地、澤瀉、山藥。聚二類為甘草、車前子、茯苓、黃柏。聚三類為烏藥、土茯苓、薏苡仁、黨參、燈芯草、杜仲、菟絲子、淫羊藿、黃芩、益母草、石韋、豬苓、丹皮和熟地黃。聚四類為黃芪、萹蓄、滑石、蒲公英、牛膝、山茱萸、知母、白茅根、蛇舌草、柴胡、白術和當歸。

圖10 藥物聚類分析圖

3 討論

《中藏經》載淋有8種[2],按反復發作泌尿系感染臨床特點，屬“勞淋”范疇。勞淋屬于淋證，具有淋證的基本特征。張仲景認為淋證病機為熱在下焦，《諸病源候論》概括淋證病機，“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也”。目前勞淋病機的共識為本虛標實。但由于氣候、地域、生活習慣等不同，產生的癥狀不同，加之主觀因素影響，得出的發病病機各異，產生了不同的觀點[3]。如孫燕茹基于臨床觀察總結提出勞淋病機為脾腎虧虛、濕熱蘊結[4]。朱竹菁等認為勞淋病機為濕熱兼有瘀血[5]。治療疾病時，根據不同的病機選取的藥物不同，準確的把握病機，才能得到具有針對性的方劑。然而目前缺少勞淋方面的中醫指南或者專家共識，太多的經驗報道或許會給初入臨床的中醫工作者造成困惑。本次研究擬通過數據挖掘的方式，得出勞淋相關方劑的主要用藥、組方規律，通過這些規律，反窺勞淋主要的病機，把握關鍵的治法，給臨床治療提供一定的參考。

本研究發現使用頻率最高的藥物依次為甘草、車前子、茯苓、黃柏、瞿麥、山藥、生地黃、澤瀉、萹蓄和黃芪。現代醫學研究發現免疫失調與復發性尿路感染發病有關，其中T淋巴細胞亞群比例失調是重要因素[6]。臨床藥理實驗證明多種中藥有助于調節免疫，如甘草能增強機體免疫功能[7]，黃芪通過促進巨噬細胞胞飲、調節輔助性T淋巴細胞1和T淋巴細胞2之間的平衡改善免疫功能[8]，山藥有效成分山藥多糖被證實能增強吞噬功能[9]，地黃能提高免疫功能低下的小鼠模型體內IL-1α的含量[10]。《名醫別錄》中載甘草“溫中下氣……利血氣，解百藥毒”。《神農本草經》記載黃芪“味甘，微溫，主治癰疽……補虛，小兒百疾”，補中益氣，譽為補氣圣藥。山藥古代稱為薯蕷，《本草求真》言：“氣雖溫而卻平，為補肺脾之陰……又能益腎強陰”。《珍珠囊》謂生地“涼血……補腎中真陰”，功專滋陰涼血。上四味藥物統屬補虛類藥物，均能調節免疫，配伍使用或許能增強效果。勞淋常伴尿道灼熱、尿頻等下焦濕熱的表現，清利濕熱為臨床常用。苦寒之黃柏，寒則清熱，苦則燥濕，走腎經清下焦之熱。清熱藥與利水滲濕藥配伍加強治療效果，如黃柏與萹蓄、澤瀉等配伍。車前子、瞿麥、萹蓄為八正散的核心藥物，功專利水。瞿麥入心、小腸、膀胱經，《景岳全書》言瞿麥除五淋，利血脈。車前子走足太陽膀胱經，其效用部位為乙醇提取物，能增加水及電解質的排出[11]，達到利水道、通小便作用。《本草備要》載萹蓄“通淋，苦平，殺蟲疥，利小便”。本經載茯苓利水滲濕，茯苓的藥理作用不僅能利水，同時能調節免疫功能。茯苓素是茯苓發揮作用的主要有效成分，其與醛固酮結構相似，能促進水鹽代謝[12]，同時茯苓中的茯苓多糖能增強小鼠免疫功能[13]。澤瀉味甘寒，凡挾水氣之邪，皆能除之，故能利濕。這些藥物功能不外乎補虛、利水滲濕、清熱。藥物分類統計中也以補虛、清熱、利水滲濕類藥使用為主，這些都與勞淋本虛標實的病機相一致。

藥性理論是中醫學特有的理論，可指導中藥的臨床應用。“寒者熱之，熱者寒之”是重要的治療原則，溫熱藥可溫中散寒，寒涼藥可清熱解毒，藥性平和的藥物則無所偏倚，可用于寒癥或熱癥。從藥物四性頻率分析，勞淋以熱癥居多，但同時也可出現寒癥。勞淋發生寒癥的病因多樣：過用苦寒，以致腎陽受損；病程遷延，暗耗腎精，亦致腎陽不足；濕熱稽留下焦，灼傷陰液，陰陽互根，日久傷陽[14]。就藥味而言，從統計中可知五味中辛、苦、甘出現頻率較高。辛味具有向外發散的特點，能散能行，能散里寒，行氣行血[15]。如肝郁濕熱為病機的勞淋，加入柴胡辛散能疏肝行氣。如病程遷延，脾腎虛寒，加入烏藥辛散能散里寒。苦能燥濕，如黃柏等清熱藥性味苦寒，能清下焦濕熱。五味中甘味藥使用最多，甘能補益、緩和藥性、緩急止痛。《中藥學》(7版)中甘味藥占補虛藥的86%，補氣藥和補陰藥都為甘味[16]。同時甘味藥具有緩急止痛的作用，對勞淋尿急、尿痛的癥狀可能有所改善。歸經統計中得出五臟中以入腎、肝、肺、脾為多，脾臟和腎臟在勞淋發病中的作用被眾多學者共識。肺的肅降功能參與水液代謝過程，為水之上源，若肺的功能不及可造成癃閉、水腫、淋證等證。肝主疏泄、調暢情志，更年期女性因激素水平的變化易致情志不遂，氣機失疏，影響膀胱氣化功能，導致或加重勞淋。

從頻繁藥物組合網絡圖中，分析藥物組合規律，同時以藥測癥，從癥狀推導歸納勞淋主要病機。在低支持度網絡圖中可以較為全面的了解藥物使用情況，主要為補虛類、利水滲濕類以及清熱類藥物，三類藥物相互組合或各自配伍。如山藥、澤瀉、茯苓、山茱萸藥組，《神農本草經》言山藥“主傷中，補虛……補中益氣力，長肌肉”，兼顧肺脾腎三臟。山茱萸補益肝腎，澀津固脫。茯苓、澤瀉配伍利水滲濕，澤瀉泄熱之力強。補虛、利水滲濕、清熱藥物的相互組合使用，直接說明了勞淋的病機為本虛標實、虛實夾雜。如萹蓄、茯苓、瞿麥組合，三藥藥性寒，利水滲濕兼能泄熱。如黃柏、知母配伍，滋補腎陰兼清下焦濕熱。說明勞淋發作期存在下焦濕熱，同時存在濕邪或熱邪的偏重，若熱邪進一步加重，灼傷陰液，出現腎陰虧虛。總結歸納低支持度網絡圖，勞淋主要病機為下焦濕熱或本虛標實。結合藥物歸經統計結果，本虛以肝腎虧虛為主，可有脾臟、肺臟、心臟的不足，標實以濕熱為要。國醫大師張琪教授[17]認為勞淋急發階段為下焦濕熱，轉化階段為正氣耗傷，同時濕熱留戀下焦，恢復階段以五臟虧虛為主。提示治療需全面考慮病機特點、疾病階段，做到標本兼顧。支持度較高的網絡圖中，核心藥物的組合關系更加清晰明了，主要為利水滲濕類藥物以及清熱類藥物。利水滲濕類藥為車前子、瞿麥、萹蓄，3味藥為八正散核心藥物組成。清熱類藥為知母、黃柏，知母清熱瀉火、生津潤燥，黃柏清熱燥濕，兩藥配伍共奏清下焦濕熱之功。兩藥相伍見于滋腎通關丸、知柏地黃丸中，這些丸藥在治療勞淋方面有不錯的療效。在支持度升高的過程中動態地觀察，發現清利藥出現的頻率更高，使用更廣泛，證明了濕熱蘊結下焦為勞淋發病的更加普遍的病機特點。

從頻繁藥物組合網絡關系圖中，總結歸納勞淋中醫治法特點。低支持度網絡關系圖可以全面的根據用藥特點來分析治法規律。《丹溪心法》中認為“淋有五，皆屬于熱”，現代很多臨床醫家都認為清利濕熱為治療淋證的重要抓手，具體應用需辨析濕邪和熱邪的偏重。若濕邪偏重，可運用藥性寒涼兼能泄熱的利濕藥物，如萹蓄、車前子、瞿麥。若濕熱之邪并重，可選用利濕類與清熱類藥物組合，如黃芩、車前子、甘草。若熱重于濕，主要運用清熱燥濕類藥物，黃芩、甘草，若熱邪進一步亢盛，損傷陰液，疾病進一步進展，可出現陰虛癥狀。巢元方認為淋證乃“腎虛平，膀胱熱”，《靈樞》中載“中氣不足，溲便為之變”，現代醫家認為隨著疾病發展，正氣虧虛，同時兼有濕熱，治療宜補泄兼用。如李翠云[18]總結中醫辨證治療尿路感染72例，認為濕熱貫穿始終，久病脾腎兩虛，宜標本兼治，補泄兼用。這些說明淋證病機也可為本虛標實，治療應補虛泄實。補虛需要確定病性、病位，病性需區分陰虛、陽虛，病位需明確主要的臟腑，標實仍以濕熱為要。如知母、黃柏、生地黃體現滋陰清熱的治法，勞淋濕熱貫穿始終，濕熱蘊結膀胱，灼傷陰液，病性以陰虛為主，病位主要在腎和膀胱，患者出現濕熱兼陰虛之象。生地黃、知母養陰生津除熱配合黃柏清下焦濕熱，共同發揮滋陰清熱之效。如六味地黃丸核心藥對山藥、澤瀉、茯苓、山茱萸藥物組合，病位主要在肝、腎，病性以陰虛為主，四藥組合達到平補平泄的效果。從網絡圖中可反映使用頻率較高，認識較為統一的治法，有助于規范勞淋的治療，臨床上治法應以清熱利濕、補虛泄實為主，分清病位、病性，辨別濕邪、熱邪輕重，在大框架內選取適當的治法。除了上述網絡圖中體現的基本治法，勞淋為慢性反復發作性疾病，具有病程遷延的特點，導致了病機的復雜性。體現在，久病必瘀，阻遏腎絡，若出現皮膚甲錯，舌下絡脈曲張，質紫等血流瘀滯表現，治法上輔以活血化瘀通絡之法。勞淋可因郁致病，同時勞淋病程長、易反復的特點，容易因病致郁[19]，唐容川總結“氣與水本屬一家……治水即是治氣”，治療勞淋時若患者出現胸脅疼痛、情志抑郁、脈弦等肝郁不舒的表現，治宜疏泄肝氣以調達氣機。

觀察總結聚類分析的結果，為主的是補虛藥、利水滲濕藥以及清熱藥，同時涉及行氣類藥物、收澀類藥物以及活血化瘀類藥物。從聚類分析的結果也印證了勞淋病機復雜，辨證論治后往往采用清熱燥濕、利水滲濕或補泄兼用等治則。聚一類中瞿麥、澤瀉性寒利濕通淋，山藥、生地黃合用滋陰生津、調補肝腎，聚一方滋肝益腎、清熱通淋，偏于病機為下焦濕熱伴肝腎陰虛者。聚二方為甘草、車前子、茯苓、黃柏。黃柏藥性苦寒，清下焦濕熱，茯苓、車前子性寒，利濕通淋，甘草具有緩急止痛等功效，聚二方偏于清熱利濕，更適用于勞淋急性期，濕熱蘊結膀胱之癥。聚三方寒熱并用，補泄相兼，適用于寒熱錯雜、病程遷延的勞淋患者，烏藥、菟絲子、淫羊藿、杜仲性溫，主入腎經，補腎陽。黃芩、土茯苓、薏苡仁、石韋、豬苓性寒，燥濕利濕。用于寒熱錯雜的情況，患者往往表現為尿痛、尿急、尿色黃，同時伴有怕冷腰酸的癥狀。聚四方健脾補腎、清熱利濕，兼顧行氣活血，黃芪、白術通用健脾，牛膝、山茱萸主入腎經，補腎，萹蓄、滑石、蒲公英、知母、白茅根、蛇舌草多藥配伍清熱利濕，柴胡疏肝行氣，歸芪活血補血。

本研究采用R語言軟件進行分析，R語言相較于目前主流的中醫傳承輔助平臺，具有可靈活設定支持度、置信度、提升度等條件。操作比較靈活，且相較于中醫傳承輔助平臺，可以計算提升度，提升度對關聯規則具有重要意義。它具有結果可視化的特點，能全面生動的展示關聯規則、聚類分析的結果[20]。可見R語言為研究疾病治療規律的行之有效的工具。