加巴噴丁治療咽喉反流性疾病的療效評價

李海洲 李巍 那學武 徐聳 朱麗明

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease，LPRD）是指胃酸、胃的內容物以及噯氣反流到咽喉部，導致以咽喉部癥狀為主的相關疾病，統稱為咽喉反流性疾病。臨床表現為咽喉部有異物感或癔球感、慢性咳嗽、咽喉疼痛、聲嘶、發音困難、口臭、咽干、呼吸困難、喉痙攣及咽喉分泌物增多等癥狀，喉鏡下可出現杓間及聲帶后連合區域黏膜水腫增生、環后區水腫紅斑、聲帶彌漫性充血、喉室變淺或消失，嚴重時可出現肉芽腫、環杓關節僵硬、聲門下狹窄等喉部體征[1]。LPRD 的發病率逐年增加，我國福州的發病率為5%[2]，但國外發病率明顯偏高，有些國家甚至達到了34.39%[3]。目前質子泵抑制劑聯合胃腸動力藥物是治療LPRD 的首選方法，而且取得了較好的療效，但是對于一些反酸高敏者來說，效果并不理想。本研究探討加巴噴丁治療LPRD 的療效，尤其對一些反酸高敏者，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2016年3月～2018年1月我院確診的LPRD 患者128 例，隨機分成兩組，實驗組66 例，其中男36 例，女30 例，平均年齡（48.69± 7.23）歲；對照組62 例，其中男29 例，女33 例，平均年齡（49.26±8.31）歲。納入標準：①患者有咽喉反流癥狀，每日＞3 次；②反流癥狀指數量表（reflux symptomindex，RSI）＞13 分，反流體征指數量表（reflux finding score，RFS）＞7 分；③無肝腎功能異常；④對該治療藥物無過敏史；⑤患者為初診且未進行過藥物治療；⑥無呼吸道、咽部、鼻竇感染和腫瘤；⑦排除孕期及哺乳期婦女；⑧無精神類疾病并且能夠良好遵從醫囑。所有患者自愿參加并簽署知情同意書，通過醫院倫理委員會審批。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對照組給予奧美拉唑腸溶膠囊20mg口服，2 次/d；莫沙必利5mg 口服，3 次/d。實驗組在對照組基礎上加用加巴噴丁300mg 口服，1 次/d，1 周后改為加巴噴丁300mg 口服，3 次/d。治療8周后評價兩組的療效。

1.3 療效評估

1.3.1 量表評分 記錄治療前后RSI、RFS 量表評分，用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估癥狀好轉程度。顯效指癥狀基本消失，RSI≤13 分；有效指癥狀改善50%以上，RSI 降低，但仍＞13 分；無效指癥狀無好轉，RSI 無降低[4]。有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 24 h 食管內pH 值 先用食管壓力計測壓定位食管下和食管上括約肌的位置，將食管探針放在食管下括約肌上方5cm 處，將喉咽部探針放在食管上括約肌上方2cm 處，記錄治療前后兩個通道pH＜4的時間占總時間的百分比[5]。

1.3.3 咽部胃蛋白酶檢測 按照人胃蛋白酶酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（北京綠源伯德生物科技有限公司）說明書操作，胃蛋白酶水平＞0.1081ng/ml為陽性[6]。

1.3.4 不良反應 記錄相關不良反應情況，如頭痛、嗜睡、復視、共濟失調、疲勞、眼球震顫、頭暈、惡心、嘔吐、鼻炎。少見遺忘、憂郁、易激動和精神改變[7]，如果發生嚴重的不良反應則及時停藥。

1.4 統計學方法應用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用±s表示，組間均數比較采用t檢驗；計數資料用率表示，比較采用卡方檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組RSI、RFS 評分及治療有效率比較治療前兩組RSI、RFS 評分差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后實驗組RSI、RFS 評分低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。實驗組治療有效率為95.45%，高于對照組的83.87%，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后RSI、RFS 評分比較（±s）

表1 兩組患者治療前后RSI、RFS 評分比較（±s）

組別 n RSI 評分 t P RFS 評分 t P治療前 治療后 治療前 治療后實驗組 66 20.34±2.58 7.32±2.42 6.78 0.00 11.35±2.64 3.83±1.98 3.68 0.00對照組 62 19.56±3.02 10.0±3.15 5.84 0.00 10.37±2.98 5.67±1.68 3.16 0.00 t 0.66 2.78 0.72 2.53 P 0.51 0.01 0.70 0.01

表2 兩組患者治療有效率比較[n（%）]

2.2 兩 組24h 食管 內pH 監 測兩組24h 食 管內pH＜4 時間占總時間的百分比在治療前后差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組咽部胃蛋白酶檢測兩組咽部胃蛋白酶檢測陽性率在治療前后差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

2.4 兩組不良反應比較實驗組不良反應發生率為6.06%（4/66），對照組為4.84%（3/62），兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

表3 兩組患者治療前后24h 食管內pH＜4 時間占總時間的百分比比較（±s，%）

表3 兩組患者治療前后24h 食管內pH＜4 時間占總時間的百分比比較（±s，%）

組別 n 治療前 治療后 t P 實驗組 66 12.34±1.94 2.73±1.04 3.98 0.00對照組 62 11.71±1.78 2.86±0.96 3.86 0.00 t 0.67 0.46 P 0.50 0.82

表4 兩組患者治療前后咽部胃蛋白酶檢測陽性率比較[n（%）]

3 討論

LPRD 目前是耳鼻咽喉門診常見的慢性疾病之一，占門診患者的4%～10%，而且其發病率逐年增加，近10年LPRD 受到國內外學者的重視并做了大量研究。LPRD 的發病機制是否與胃食管反流有關還存在爭議[8，9]。Nino 等[10]通過建立胃食管反流及咽喉反流的動物模型前后分別測定反流圖像評分，結果無顯著差異，認為胃食管反流性疾病和咽喉反流性疾病是兩個不同的整體，胃食管反流和咽喉病變無關。但大多數學者認為胃食管反流是LPRD 的主要病因，胃食管反流的酸性物質及胃蛋白酶直接刺激咽喉部黏膜，引起碳酸酐酶、E-鈣粘蛋白、鱗狀上皮蛋白、熱休克蛋白等的變化，導致喉黏膜損傷及不適，引起相關咽喉病變[11]。此外，迷走神經反射也是引發LPRD 的原因之一，胃食管反流物或反流氣體能夠刺激食管遠端，引起迷走神經反射，誘發慢性咳嗽和清嗓，損傷聲帶黏膜[12]，同時迷走神經反射可引起食管擴張和食管括約肌松弛反射，使反流物進入咽喉部引起咽喉黏膜損傷。研究者們發現喉癌、食管腺癌、兒童分泌性中耳炎、喉狹窄、喉軟化病、喉喘鳴、慢性鼻-鼻竇炎、牙釉質損傷、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、嬰兒死亡綜合征等與LPRD 相關[9]。目前LPRD 的治療方法主要包括一般療法（規范飲食和培養良好的生活習慣）、藥物治療和手術治療。PPI 和胃腸動力藥物聯合應用是現在公認的首選藥物治療方案，主要通過PPI 抑制胃酸分泌及胃蛋白酶原的活性，減少胃蛋白酶原對咽喉黏膜的損傷，修復損傷的黏膜組織，加快胃內容物排空，達到治療目的，有文獻報道該方案治療有效率達80%[13]，與本研究結果一致。同時也有一部分患者治療效果差，特別是對于反酸高敏者，治療有效率僅為26%[14]。

加巴噴丁為抗癲癇類藥物，是一種類似神經遞質GABA 的藥物，可以抑制神經的興奮性，起到鎮靜和鎮痛效果。應用加巴噴丁在治療慢性咳嗽、慢性呃逆及咳嗽高敏感性方面都有很好的效果[15]，其作用機制目前尚不明確，可能與通過影響神經細胞膜氨基酸轉運，減少興奮性氨基酸谷氨酸和去甲腎上腺素的釋放，對神經元興奮性產生抑制效應有關。我們研究發現加巴噴丁聯合PPI 及胃腸動力藥物治療LPRD 有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05），而且明顯降低了RSI、RFS 評分，使患者臨床癥狀、體征明顯減輕，但對于24h 食管內pH＜4 時間占總時間的百分比、咽部胃蛋白酶陽性率無明顯改善，可能與加巴噴丁抑制迷走神經反射及減低反酸高敏者咽部黏膜敏感性，減少慢性咳嗽和清嗓的發生，減輕對咽喉部黏膜損傷有關，而對于咽喉反流的發生則無明顯關系。

LPRD 患者除咽喉不適癥狀還可能出現一些心理問題。黃寧等[16]研究發現LPRD 患者經常伴有焦慮、憂慮及抑郁等，對患者的生活質量和情緒均造成了影響，使患者的生活質量及社會適應能力下降，而生活中的負面事件可以加重患者的癥狀，因此應用加巴噴丁這類神經調節類藥物，通過減少興奮性氨基酸谷氨酸和去甲腎上腺素的釋放，有助于減輕患者焦慮、煩躁癥狀，提高這類患者生活質量及社會適應能力，提高LPRD 的治療有效率。

綜上所述，加巴噴丁聯合PPI 和促進胃腸動力藥物治療LPRD 有效率較高，可降低RSI、RFS 評分，很好地改善患者咽喉癥狀和體征，提高患者生活質量，而且藥物治療不良反應并無明顯增加，因此值得借鑒，但由于本研究樣本量偏少，治療有效率及安全性有待加大樣本量進一步研究。