染色體核型為45，X/46，XY的Turner綜合征1例及其代謝異常分析

1 資 料

病人，女，18歲，因“原發性閉經”就診于我科。病人父母及弟弟均健康，父母非近親結婚，父親身高170 cm，母親身高158 cm，病人出生時為足月順產兒，體重2.5 kg，身長不詳，母親妊娠期間無用藥史，出生后病人生長發育均較同齡人緩慢，13歲時因“生長發育遲緩”就診于當地醫院，測身高為120 cm，體重34 kg，給予生長激素治療1年后測身高為135 cm，其母訴病人在嬰兒期易患呼吸道感染，但通常可自愈。體格檢查：身高155 cm，體重50 kg，體質指數(BMI)20.8 kg/m2。智力發育正常，眼裂增寬，鼻塌，肘無外翻。無腋毛、陰毛。雙側乳房及乳頭未發育。外生殖器檢查：幼稚外陰，無陰莖及睪丸。實驗室檢查結果見表1。小劑量地塞米松抑制試驗陽性。心臟彩超示：心臟形態結構及功能未見明顯異常；泌尿系彩超示：雙腎、輸卵管、膀胱未見明顯異常，子宮及雙側卵巢探測不清。體脂分析示：軀干部體脂含量達到41.2%，總體脂數42.8%。腰椎骨密度0.764，T-score為-3.1，骨質疏松。外周染色核型分析示：45，X[6]/46，XY[54]。

表1 實驗室檢查結果

注：25-(OH)VD為25-羥基維生素D；P1NP為總Ⅰ型膠原氨基端延長肽；β-CTX為B膠原特殊序列；N-MID為骨鈣素；PTH為甲狀旁腺激素；E2Ⅲ為雌二醇；FSH為促卵泡生成激素；PROG為孕酮；LH為促黃體生成激素；TEST為睪酮；PRL為泌乳素；FT3為游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4為游離甲狀腺素；TSH為促甲狀腺素；A-TG 為甲狀腺球蛋白抗體；A-TPO為甲狀腺過氧化物酶抗體；FBG為空腹血糖；2 hPBG為餐后2 h血糖；IGF-1為胰島素樣生長因子1。

2 討 論

第五屆圖森研討會將Turner綜合征(Turner syndrome，TS)重新定義為一條X染色體全部/部分缺失或結構畸變，并伴有典型臨床特征的女性。TS病人臨床表型多樣，與其染色體核型相關聯，因而可有多種臨床表現。TS病人核型可以為嵌合型或非嵌合型，本例病人為45，X/46，XY嵌合體，現對TS病人常見的內分泌異常作一概述。

2.1 甲狀腺 有研究顯示，TS病人甲狀腺疾病發病風險較健康人群增加15.35%[1]。Hamza等[2]對80例TS病人甲狀腺功能進行研究發現，甲狀腺抗體陽性的發生率為67.5%，其中甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體陽性的發生率為35%，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性率為15%。推測產生這一現象的原因可能與TS病人X染色體單倍體劑量不足導致相關基因缺失有關。TS病人卵巢發育不全引起的促性腺激素和性腺激素水平失衡也可導致促甲狀腺激素紊亂，進而誘發甲狀腺疾病。隨著年齡的增長，TS病人并發TAA陽性的發病率也逐漸增加。因此，TS病人需警惕自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發生，盡早行甲狀腺功能及相關抗體檢查，甲狀腺功能異常者需盡早補充甲狀腺激素并嚴密監測，甲狀腺功能正常但抗體陽性的病人應長期監測并隨訪。本病例病人橋本甲狀腺炎診斷明確，且出現亞臨床甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉片25 μg/d對癥治療并定期監測甲狀腺功能。

2.2 生長發育 身材矮小也是TS病人的典型臨床表現，部分患兒在出生前就表現出發育障礙，到青春期時，患兒因性激素缺乏，無第二生長高峰，與正常女孩身高差距增大。我國一項調查顯示，多數TS患兒青春期生長曲線坡度無明顯改變，即無生長高峰出現[3]。因此，TS病人多因青春期生長發育遲緩、原發性閉經等就診。據統計，TS病人最終平均身高較同一人種健康女性矮20 cm左右[4]。目前的觀點普遍認為TS病人身材矮小與X染色體常染色體區的同源框(SHOX)基因單倍劑量不足有關[5]，SHOX基因異常也可導致骨骼發育不良，包括肘外翻、掌短、高腭弓以及短頸等。研究顯示，TS患兒IGF-1水平較低，其中游離IGF-1水平明顯低于正常對照組[6]，推測TS病人生長發育障礙與生長激素-胰島素樣生長因子1(GH-IGF-1)軸有關。臨床上已經證實生長激素可以顯著提高TS病人的最終身高，本病例病人出生后生長發育較同齡人遲緩，生長激素水平均較同齡人顯著降低，IGF-1水平正常，曾接受生長激素治療1年，最終身高有明顯改善。因此TS病人的早期診斷非常重要，在TS患兒身高偏離正常曲線前給予適當的治療可以有效改善其身材矮小的癥狀。Ross等[7]研究證明在兒童時期給予小劑量雌激素聯合生長激素治療也可改善TS病人最終身高，且較單純重組人生長激素(rhGH)組增加2.1 cm，這可能與雌激素和GH存在協同作用有關。但目前對于應用雌激素促生長治療的劑量及應用時機尚無共識。

2.3 性腺發育 據統計，2%～5%的TS病人核型為45，X/46，XY嵌合體[8]，此類病人細胞系中雖含有Y染色體或Y來源的物質，但由于部分Y染色體SRY位點上的睪丸決定基因缺失或突變而表現出女性的表型[9]。也有報道稱，45，X/46，XY患兒性別表型取決于性腺組織中的細胞株比例，而與外周血無關[10]。這解釋了為何本病例病人外周血中46，XY細胞株的比例占優勢但表現為女性。卵巢的正常發育需要X染色體上的兩個關鍵基因共同作用，其中Xp11.2片段上的BMP15基因的缺失將導致早期卵巢發育不良[11]，Xq13與Xq26-27上與卵巢早衰相關的基因缺失可導致卵巢早衰，進而引起性腺發育不全[12]。TS患兒由于缺乏兩條完整的X染色體，在出生前卵泡即開始退化，部分卵巢組織纖維化，幾乎沒有生殖細胞或卵泡細胞存在，卵巢組織不產生或只產生少量的性激素，低濃度的性激素對下丘腦-垂體-卵巢軸負反饋作用減弱。因此，TS病人體內雌二醇的含量明顯低于正常人，而促性腺激素FSH和LH濃度高于正常婦女。研究證實給予足夠劑量的雌激素后，不同表型TS病人的子宮均可發育成熟，并且大小及結構均與常人無異，即使激素替代療法開始較晚，也不影響治療效果[13]。有學者提出，TS病人體內Y染色體片段是神經母細胞瘤的危險因素[14]。也有研究表明，性腺生殖細胞腫瘤在45，X/46，XY病人中的發生率為15%～20%[15]。因此，具有明顯性腺發育障礙的TS病人發生生殖系統腫瘤的風險明顯高于輕度女性化或完全女性化的病人。因此，含有Y染色體的病人應盡早通過腹腔鏡進行性腺檢查，必要時可行性腺切除術降低性腺細胞瘤的風險。本例病人性別基因(SRY)檢查結果未見異常，暫無須行性腺檢查。

2.4 糖代謝 糖耐量檢測顯示，該病人存在糖耐量減低。流行病學調查發現，TS病人1型糖尿病、2型糖尿病及糖耐量受損均較普通人群高[16]，可見TS病人體內葡萄糖代謝存在異常。動物實驗證實，雌激素可作用于雌激素受體抑制β細胞核因子-κB(NF-κB)的核轉運，從而降低β細胞的凋亡[17]。同時，雌激素還可通過作用于β細胞上的雌激素膜受體產生促胰島素分泌功能[18]。由此推測雌激素水平低下在TS病人糖代謝異常的發生中起重要的作用。為了排除雌激素的影響，Bakalov等[19]將TS病人和與其年齡及BMI相匹配的卵巢早衰婦女進行對照研究后發現，卵巢早衰組糖耐量正常，而TS組糖耐量異常(IGT)發生率高達36%。其后續的研究也表明TS病人Xp單倍劑量不足可導致β細胞功能缺陷，而過量的Xq基因過表達也會加重這一作用[20]。此外，TS病人全身及內臟脂肪含量增加、肌肉含量下降等也可降低胰島素敏感性從而升高糖尿病風險。因此，在TS病人的隨訪中應定期監測血糖及胰島素水平，必要時可行糖耐量試驗，一旦發現糖耐量異常應盡早干預。

2.5 脂代謝 雙能X線骨密度儀(DEXA)分析顯示，該病人體脂含量高于正常女性。軀干部體脂含量達到41.2%。有報道稱TS病人全身及內臟脂肪含量均增加，而四肢及軀干的無脂質含量減低，提示TS病人體內存在脂質蓄積[21]，與本病例一致。Barros等[22]研究表明，雌激素主要通過體內雌激素受體(estrogen receptor，ER)調節脂肪代謝，低水平雌激素可加速體內脂肪的聚集，增加內臟脂肪含量，并在一定程度上影響全身脂肪的分布，推測TS病人脂代謝異常與卵巢發育不全所致的雌激素缺乏有關。TS病人也常伴有脂質代謝紊亂，主要表現為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及總膽固醇(TC)含量升高。但Van等[23]將TS病人與核型正常的卵巢衰竭女性比較后發現，TS病人體內低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)水平較高，提示除雌激素外，TS病人X染色體的缺失也可能是其脂代謝紊亂的內在因素。有研究顯示，rhGH治療可有效改善TS病人的脂代謝，降低TS病人TC和LDL水平，并升高高密度脂蛋白(HDL)[24]。盡管雌激素可分解氧化脂肪，降低血清膽固醇，但目前關于雌激素替代療法能否改善TS病人脂代謝紊亂仍有爭議。

2.6 骨代謝 近年來關于TS病人骨代謝異常的報道日益增多。TS病人常合并有骨量減少，目前關于TS病人骨量減低的具體機制仍不清楚，推測主要與雌激素缺乏致骨形成不足、X染色體異常以及血清高FSH水平促進破骨細胞生成有關。除以上幾種機制外，甲狀腺功能異常也可影響骨代謝進程，研究表明橋本甲狀腺炎病人骨密度值與TSH、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TpoAb)存在明顯負相關性。橋本甲狀腺炎病人體內高水平TSH可促進甲狀腺C細胞增生并分泌降鈣素，加速破骨細胞轉變為成骨細胞，最終引發骨質破壞、骨代謝紊亂。橋本甲狀腺炎病人也常伴有不同程度的甲狀腺功能減退，抑制骨組織重建，使骨鈣吸收減慢，骨小梁破骨細胞活性降低，皮質骨破骨細胞吸收也降低，從而導致骨質疏松。本病例病人甲狀腺功能檢測提示亞臨床甲狀腺功能減退，而該病人骨轉化率水平并不低，所以，在該病人骨質疏松的發病機制中，雌激素缺乏可能占主要因素，而甲狀腺功能異常對該病人骨代謝的影響較小。Kodama等[25]使用雙能X射線吸收法測量67例TS病人的腰椎骨密度(BMD)來評估年輕TS病人在連續使用雌激素治療期間的BMD后，發現雌激素治療可顯著提高年輕TS病人的BMD，并且在18歲前應用更為有效。本例病人骨密度T-score值為-3.1，可診斷骨質疏松癥，建議其通過補充雌激素、鈣和維生素D含量提高骨量。由于該病人沒有進一步行腹腔鏡檢查X染色體所致性腺發育異常的評估及腫瘤風險評估，故尚未能進一步行雌激素替代治療。

3 小 結

目前關于TS的發病機制、臨床表現、診斷及治療方法都有一定的進展，但尚未有明確的預防和早期產前診斷方法。除上述幾種疾病外，TS病人還常伴有自身免疫性疾病、心血管畸形、缺血性心肌病等并發癥。rhGH應用不僅可以改善TS患兒的最終身高，還可調節病人脂代謝，避免血脂異常引起的動脈粥樣硬化、心血管疾病等風險。雌激素治療可促進TS病人的繼發性發育，協同生長激素促進生長發育以及調節骨代謝，提高患兒骨量。TS病人染色體核型多樣，其中含Y染色體物質的病人應注意性腺生殖細胞腫瘤的危險性，盡早通過腹腔鏡進行性腺檢查，必要時可行性腺切除術降低性腺細胞瘤的風險。除此之外，對于TS病人的長期隨訪還應包括心理評估、性別角色定位以及性別認同等，從而提高TS病人的整體生活質量。