丁苯酞膠囊聯合銀杏達莫注射液治療老年血管性癡呆的療效及對認知功能、氧化應激的影響

老年血管性癡呆(VD)是一組由腦血管病變致腦組織損傷而誘發的智能損傷綜合征，多見于高齡群體，且據相關統計調查顯示，隨著人口老齡化日益嚴重，老年VD疾病的絕對及相對發病率均呈上升之勢[1]。近年來，臨床中對于老年VD的治療普遍以西醫治療為主，其中銀杏達莫注射液是由銀杏葉提取物和雙嘧達莫組成的一種復合型藥物，臨床實踐表明，其可起到清除自由基，提高神經可塑性，增加缺血區血流灌注量，抑制血小板聚集和黏附等諸多作用[2]，對病情康復具有一定積極作用。丁苯酞膠囊為多靶點抗腦缺血藥物，現代藥理學證實，其可通過阻斷腦損傷進程中的多個病理環節來改善腦局部血流量，以起到抑制血小板聚集、解除微血管痙攣等功效，從而多途徑改善老年VD病人記憶力及認知功能[3]。但現階段臨床研究文獻報道丁苯酞膠囊聯合銀杏達莫注射液治療老年VD較少，為此，本研究探討其對機體氧化應激反應及腦血流動力學的影響程度，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2017年10月新鄉醫學院第三附屬醫院收治的老年VD病人110例，所有病人均符合中華醫學會神經病學分會制定的相關診斷標準[4]。納入標準：①年齡≥65歲；②有CT、磁共振(MRI)等影像學證據，存在局限性神經系統體征；③簡易精神狀態量表(MMSE)評分在10～20分；④未伴有其他精神系統疾病或全身性疾病所致癡呆者；⑤病人及其家屬均了解此次研究并同意配合。排除標準：①合并其他腦血管疾病、功能不全或惡性腫瘤者；②對本研究藥物過敏或伴有影響藥物吸收疾病者；③病人有語言表達障礙抑或是重度失語癥狀者；④合并重度性失語及意識障礙者；⑤合并心、肝、腎功能嚴重異常或血液系統疾病者。按照隨機數字表法將研究對象分為對照組和研究組，每組55例。研究組，男32例，女23例；年齡67～81(70.81±8.42)歲；病程3～28(19.09±3.82)個月；癡呆程度：輕度33例，中度22例。對照組，男30例，女25例；年齡66～80(70.50±8.40)歲；病程3～29(18.84±3.91)個月；癡呆程度：輕度34例，中度21例。經檢驗上述各項兩組間差異均無統計學意義(P>0.05)，可進行本研究。

1.2 方法 入院后兩組均接受抗血小板(阿司匹林腸溶片)、降顱壓(尼莫地平)、降脂(阿托伐他汀)等對癥處理，同時對照組給予銀杏達莫注射液(山西普德藥業有限公司，批號：H14023516) 20 mL加入0.9%生理鹽水250 mL靜脈輸注治療，1次/日。研究組在對照組基礎上加用丁苯酞膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，批號：H20050299)口服治療，劑量為每次0.2 g，3次/日。兩組治療時間均為2個月。

1.3 療效評定標準 參考相關文獻報道[5]以癥狀及MMSE評分改善程度進行療效評定，以MMSE評分增加≥5分，癥狀完全消失，認知及記憶功能恢復正常者為顯效；以MMSE評分增加1～4分，癥狀、認知功能及記憶功能有所改善者為有效；以MMSE評分無變化甚至降低≥1級，癥狀無改善或加重者為無效。

1.4 觀察指標 分別于治療前及治療后2個月采集病人晨起空腹外周靜脈血5 mL，靜置后分離血清，利用硫代巴比妥酸法測定過氧化脂質(LPO)、丙二醛(MDA)含量，采用羚胺法測定超氧化物歧化酶(SOD)活力水平，試劑盒均購自美國Sigma公司。于治療前后采集病人肘靜脈血5 mL，加入肝素抗凝，采用LBY-N6血液流變儀測定纖維蛋白原(PF)、血漿黏度(PV)、全血高切黏度(HBV)、全血低切黏度(LBV)等血液流變學指標水平。采用Barthel 指數(BI)評定病人日常生活自理能力，總分100分(輕度功能障礙即生活可自理：BI≥75分)，分數越高提示生活質量越好；采用MMSE對病人認知功能進行評估，總分30分，評分越高提示認知功能越好，<27分為認知功能障礙。治療期間，觀察并記錄病人所出現的不良反應。

1.5 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件包分析，進行t檢驗及χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為90.81%，對照組為74.55%，組間比較差異有統計學意義(χ2=5.15，P=0.02)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位： 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.15，P=0.02。

2.2 兩組氧化應激指標比較 治療前，兩組SOD、LPO、MDA比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LPO、MDA均呈下降趨勢，且研究組較對照組更低(P<0.01)；兩組SOD均呈上升趨勢，且研究組較對照組更高(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組氧化應激指標比較(±s)

2.3 兩組血液流變學指標比較 治療前，兩組PF、 PV、HBV、LBV比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PF、PV、HBV、LBV均呈下降趨勢，且研究組較對照組更低(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血液流變學指標比較(±s)

2.4 兩組MMSE、BI評分比較 治療前，兩組MMSE、BI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MMSE、BI評分均呈上升趨勢，且研究組較對照組更高(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組MMSE、BI評分比較(±s) 單位： 分

2.5 兩組不良反應情況 治療期間，對照組不良反應發生率為5.45%，研究組為12.73%，組間差異無統計學意義(χ2=1.76，P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

VD為老年癡呆最為常見的一種類型，多由于一系列缺血性、出血性、急慢性、缺氧性等因素導致血液供應阻滯，致使腦組織長期處于缺血性低灌注狀態，腦組織微血管發生“麻痹性擴張”，造成腦室周圍深部白質區因供血障礙而致其髓鞘脫失，進而引起VD。多項臨床報道指出，老年病人可出現生理性退化等現象，加之多伴有高血壓、高血脂、糖尿病、腦卒中史、卒中合并失語等VD危險因素，故治療時除需針對病因治療外，還應針對VD進行有效治療[6-7]。銀杏達莫注射液主要成分為銀杏苦內脂、銀杏黃酮苷及雙嘧達莫，其中銀杏苦內脂可增加缺血區血流灌注量，逆轉異常血流動力學狀態，提高紅細胞變形能力，抑制血小板及中性粒細胞聚集，從而促進缺血局部組織代謝；銀杏黃酮苷能夠提高腦動脈順應性，調節血管張力，降低病理性毛細血管高滲透性，對抗過氧化作用，以達清除機體自由基，提高細胞膜穩定性的作用，從而減少自由基對腦細胞的損害；雙嘧達莫可抑制內皮素分泌，改善缺血后腦組織內環境，緩解因細胞內Ca2+超載而引起的線粒體功能障礙，減輕谷氨酸等興奮性氨基酸的神經毒性作用，對老年VD治療具一定積極意義[8]。

近年來，多數臨床研究偏重于單一給藥治療老年VD，而目前國內就多種藥物聯合方案治療老年VD鮮有報道。丁苯酞是從芹菜籽中提取出的左旋體，是我國自主研發的一種多基因、多靶點作用的抗缺血性腦血管病藥物。研究顯示其作用機制主要涉及以下幾點[9-10]：①通過抗血栓及抗血小板作用改善缺血區微循環，發揮對缺血中樞神經損傷的保護作用；②改善線粒體功能，抑制黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶活性，降低自由基生成，進而提高神經元線粒體的能量供應及前列環素水平，抑制谷氨酸釋放，阻斷脂質過氧化過程，從而發揮抑制自由基的作用；③通過抑制細胞內鈣庫釋放來抑制花生四烯酸與其代謝產物介導的多種病理過程，進而發揮改善抗炎性反應、挽救神經細胞凋亡、營養神經、腦內血流平衡等作用。因而，丁苯肽能阻斷缺血性腦損傷多個病理環節，切實改善老年VD病人神經功能缺損及認知功能障礙等癥狀。

本研究結果顯示，研究組治療總有效率及MMSE、BI評分較對照組明顯升高，提示兩者可發揮協同、增敏作用以控制病情發展，同時促進老年VD病人認知功能恢復，并改善其生活質量。有研究發現，VD起病后的缺血再灌注損傷可誘發明顯氧化應激異常特征，氧自由基的生成會對缺血局部腦組織造成損傷，進一步加重智能及認知功能障礙[11]。因此，本研究對兩組病人治療前后的氧化應激指標進行比較發現，研究組經治療后的SOD較對照組更高，而LPO、MDA較對照組更低，表明該治療方案可對SOD等抗脂質過氧化起激活作用，對LPO、MDA等自由基損傷起抵抗作用。亦有研究指出，VD的發生、發展與缺血性腦血管病密切相關，病人常伴有異常的血液流變學[12]。本研究發現，研究組PF、 PV、HBV、LBV水平均明顯低于對照組，提示聯合給藥可有效調控老年VD病人血流動力學，這可能與此兩藥均具有促進微循環血流、抑制血小板及紅細胞聚集等作用有關。此外，本研究對110例病人治療期間不良反應觀察發現，兩組病人均未見嚴重不良反應，表明聯合治療安全可靠。但本研究不足之處在于僅進行了短期觀察，對于此治療方案的中長期療效尚有待多中心、大樣本量研究加以證實。