低分子肝素聯合阿司匹林預防髖、膝關節置換術后深靜脈血栓形成的臨床效果

哈承志 王凱 李偉 李鴻鵬 王大偉

[摘要]目的 探討低分子肝素聯合阿司匹林預防髖、膝關節置換術后深靜脈血栓形成（DVT）的臨床效果。方法 選取2016年1月～2017年12月我院收治的600例首次髖膝關節置換術患者作為研究對象，隨機分為低分子肝素組（200例）、阿司匹林組（200例）和聯合用藥組（200例）。低分子肝素組采用皮下注射依諾肝素治療，阿司匹林組采用口服阿司匹林腸溶片治療，聯合用藥組采用皮下注射依諾肝素與口服阿司匹林腸溶片聯合治療。比較三組髖、膝關節置換術后的DVT發生率和癥狀性DVT發生率;比較三組手術前后血紅蛋白、血小板計數、凝血酶原時間（PT）及纖維蛋白原降解產物（FDP）;比較三組關節置換術后的并發癥發生情況。結果 三組髖、膝關節置換術后的DVT發生率和癥狀性DVT發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組手術前后的血紅蛋白、血小板計數、PT及FDP比較，差異無統計學意義（P>0.05）;所有患者均未發生癥狀性肺栓塞或嚴重的出血性事件，無1例圍術期死亡事件，未見切口感染及關節周圍血腫發生。所有患者均無藥物不良反應停藥治療。結論 阿司匹林、低分子肝素及聯合應用阿司匹林與低分子肝素預防髖、膝關節置換術后下肢DVT的效果相當，患者應根據具體情況用藥。

[關鍵詞]關節置換術;深靜脈血栓形成;阿司匹林;低分子肝素

[中圖分類號] R687.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）2（c）-0012-05

Clinical effect of low molecular weight Heparin combined with Aspirin in preventing deep venous thrombosis after hip and knee joint replacement

HA Cheng-zhi? ?WANG Kai▲? ?LI Wei? ?LI Hong-peng? ?WANG Da-wei

Department of Joint Surgery， Liaocheng People′s Hospital of Shandong Province， Liaocheng? ?252000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of low molecular weight Heparin combined with Aspirin in preventing deep vein thrombosis （DVT） after hip and knee joint replacement. Methods A total of 600 patients with first hip and knee joint replacement who were treated in our hospital from January 2016 to December 2017 were selected as the research subjects， they were randomly divided into the low molecular weight Heparin group （200 cases）， Aspirin group （200 cases）， and the combined drug group （200 cases）. The low molecular weight Heparin group was treated with subcutaneous injection of Enoxaparin， the Aspirin group was treated with oral Aspirin Enteric Coated Tablets， and the combined drug group was treated with subcutaneous injection of Enoxaparin and oral Aspirin Enteric Coated Tablets. The incidence of DVT and symptomatic DVT after hip and knee joint replacement among the three groups were compared. Hemoglobin， platelet count， prothrombin time （PT） and fibrinogen degradation products （FDP） among the three groups were compared before and after operation. The complications among three groups after joint replacement were compared. Results There were no significant differences of the incidence of DVT and symptomatic DVT after hip and knee joint replacement in the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in hemoglobin， platelet count， PT， and FDP among the three groups before and after operation （P>0.05）. There was no symptomatic pulmonary embolism or serious bleeding event in all patients， no perioperative death event， there was no incision infection and periarticular hematoma. There was no adverse drug reactions occurred in all patients. Conclusion Aspirin， low molecular weight Heparin， and the combination of Aspirin and low molecular weight Heparin have similar effects in preventing lower limb DVT after hip and knee joint replacement. Patients should take medicine according to specific conditions.

[Key words] Joint replacement; Deep venous thrombosis; Aspirin; Low molecular weight Heparin

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的兩種類型，是VTE在不同部位和不同階段的兩種臨床表現形式，其中DVT占VTE的2/3，是人工髖、膝關節置換術后常見的并發癥，也是患者圍術期死亡的原因之一[1]。盡管關節外科醫生目前已經足夠重視關節置換術后的抗凝治療，預防DVT的發生，但據中華醫學會骨科學分會2016年公布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》統計，人工髖、膝關節置換術后DVT的發生率依然為2.40%～6.49%[2]。人工關節置換術后如何有效的抗凝，進一步降低DVT發生率，是每位關節外科醫生迫切需要解決的問題。2012年美國矯形外科學會臨床實踐指南中提出，阿司匹林也可以作為一種有效的預防VTE藥物[3]。國內有研究顯示，阿司匹林可以有效地預防關節置換術后DVT的發生[4]。但阿司匹林在國內仍然沒有作為一線預防關節置換術后DVT的常規藥物推廣應用。阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物，能否增加低分子肝素的抗凝效果，進一步降低髖、膝關節置換術后DVT的發生率，仍需進一步研究。本研究旨在探討低分子肝素聯合阿司匹林預防髖、膝關節置換術后DVT的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2017年12月我院收治的600例首次髖、膝關節置換術患者作為研究對象，隨機分為低分子肝素組（200例）、阿司匹林組（200例）和聯合用藥組（200例）。最后符合研究標準的患者共498例，低分子肝素組164例，阿司匹林組158例，低分子肝素和阿司匹林聯合用藥組176例。三組患者的年齡、性別、體重指數（BMI）、髖膝關節及各種疾病并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），三組具有可比性。本研究已經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

納入標準：符合髖、膝關節置換手術標準[5]者。排除標準：術前經彩色多普勒超聲檢查發現DVT者;術前凝血功能檢查，存在凝血異常者;有低分子肝素與阿司匹林用藥禁忌證者;合并嚴重肝、腎功能障礙或精神疾病者。

1.2方法

所有患者均由同一組醫生完成手術，均采用氣管插管全身麻醉，全髖關節置換術采用后外側入路，全膝關節置換術采用膝關節前方正中入路。圍術期的處理根據《中國髖、膝關節置換術加速康復—圍術期管理策略專家共識》進行，術后給予鎮痛、補液、預防應激性潰瘍、假體周圍感染等治療。

1.3 DVT的預防措施

所有患者術前根據Caprini評分進行評估，均屬于極高危組，給予物理預防聯合藥物預防。低分子肝素組患者術后采用依諾肝素（深圳市天道醫藥有限公司，批號：20180035）預防DVT形成，劑量為4100 IU/次，腹部皮下注射，1次/d，術后12 h開始用藥，治療14 d。阿司匹林組患者術后采用阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，批號：20171021）預防DVT形成，劑量為200 mg/次，口服，1次/d，術后12 h開始用藥，治療14 d。聯合用藥組患者采用依諾肝素+阿司匹林腸溶片，開始用藥時間為術后12 h，依諾肝素劑量為4100 IU/次，皮下注射，1次/d，阿司匹林劑量為100 mg/次，口服，與低分子肝素的使用時間間隔為6 h，一般是夜間睡前服用，連續治療14 d。

1.4觀察指標及評價標準

比較三組髖、膝關節置換術后的DVT發生率和癥狀性DVT發生率;比較三組手術前后血紅蛋白、血小板計數、凝血酶原時間（PT）及纖維蛋白原降解產物（FDP）;比較三組關節置換術后的并發癥發生情況。①所有患者術后第7天采用彩色多普勒超聲篩查DVT發生率，判斷DVT發生的標準[6]：靜脈管徑擴張明顯，管腔不能被壓閉;靜脈管腔無回聲或者低回聲;靜脈血栓段內完全無血流信號或極少量血流信號;靜脈腔內血栓隨著肢體擠壓漂動或自由漂動;超聲顯示無血流信號或者不隨呼吸的變化而變化。DVT發生率=彩超確診DVT例數/手術總例數×100%;癥狀性DVT發生率=有DVT癥狀且彩超確診DVT例數/手術總例數×100%。②關節置換術后的并發癥包括術后切口周圍血腫和切口感染發生例數。

1.5統計學方法

采用統計學軟件SPSS 21.0分析數據，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;不符合正態分布者，轉換為正態分布后進行統計學分析;計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組患者髖、膝關節關節置換術后DVT發生率的比較

三組患者髖、膝關節置換術后的DVT發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組患者髖+膝關節置換術后的DVT發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

表2? ?三組患者髖、膝關節置換術后DVT發生率的比較[%（n/N）]

2.2三組患者髖、膝關節置換術后癥狀性DVT發生率的比較

三組患者髖、膝關節置換術后的癥狀性DVT發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組患者髖+膝關節置換術后的癥狀性DVT發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

表3? ?三組患者髖、膝關節置換術后癥狀性DVT發生率的比較[%（n/N）]

2.3三組患者關節置換術前后血紅蛋白、血小板計數、PT及FDP的比較

三組患者關節置換術前后的血紅蛋白、血小板計數、PT及FDP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;三組術后的血紅蛋白水平低于術前，PT和FDP水平高于術前，差異均有統計學意義（P<0.05）;三組術后的血小板計數與術前比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

2.4三組患者關節置換術后并發癥情況的比較

所有患者均未發生癥狀性肺栓塞或嚴重的出血性事件，無一例圍術期死亡事件，未見切口感染及關節周圍血腫發生。所有患者均無藥物不良反應停藥治療。

3討論

本研究結果顯示，人工關節置換術后即使根據血栓預防指南采取正規抗凝措施（藥物預防+物理預防），下肢DVT的發生率依然較高。為何本研究結果與國內大部分研究不一致，本研究的數據是否統計錯誤？本課題組經過反復多次核查病例原始資料，并與我院負責超聲檢查的醫生溝通，最終未發現診斷錯誤、統計錯誤導致數據資料不準確的情況。分析以下原因與人工關節置換術后DVT的發生有關：①DVT的篩查時間不一致。本研究根據國外White等[7]的研究結果，人工關節置換術后7 d是DVT的高發期。國內簡長春等[8]的研究顯示，患者人工關節置換術后前3 d，體內是低凝狀態，術后7 d達到高凝狀態。結合以上數據資料，本研究選用術后7 d為篩查點。但國內大部分研究的時間點是術后3～7 d[4，9]。②DVT的診斷標準不同。DVT分為近端（腘靜脈或其近側部位，如股靜脈）和遠端（小腿肌肉靜脈叢），一般出現癥狀的DVT均是近端的DVT及腘靜脈、脛后靜脈血栓，肌間靜脈血栓較少出現臨床癥狀[10]。國內大部分研究報告的DVT發生率應該是癥狀性DVT發生率，并未包括肌間靜脈血栓[11-12]。若以癥狀性DVT的發病率為標準評價關節置換術后DVT的發病率，那么本研究結果，與《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[2]中的數據一致，人工髖、膝關節置換術后癥狀性DVT的發生率為5.68%～6.33%。

阿司匹林是傳統抗凝藥物，價格低廉，廣泛用于動脈血栓的預防，以往較少在骨科術后應用，隨著對阿司匹林研究的深入，其在靜脈抗栓方面的臨床價值逐漸被關注。國內外不少研究肯定了阿司匹林在預防骨科術后下肢深靜脈血栓方面的效果[3-4，13]。本研究結果顯示，阿司匹林組的癥狀性DVT總發生率為6.33%，低分子肝素組為6.10%，兩者比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示阿司匹林和低分子肝素對DVT的預防效果類似。有研究顯示，同新型抗凝藥物相比，口服阿司匹林可減少術后出血，阿司匹林能平衡出血的風險，降低術后假體周圍感染的概率[14]。本研究結果顯示，術后阿司匹林組血紅蛋白平均含量高于低分子肝素組，但兩者比較，差異無統計學意義（P>0.05）。在術后血腫及切口感染率方面也未見明顯優勢。阿司匹林服用方便，價格便宜，具有低分子肝素相似的預防關節置換術后DVT發生的效果，能夠有效降低藥占比例，節約醫療成本，適合臨床推廣[15]。

本研究結果顯示，聯合應用低分子肝素和阿司匹林預防關節置換術后DVT的發生率較單獨應用藥物預防DVT發生率有所降低，但三者比較，差異無統計學意義（P>0.05）。雖然聯合應用抗凝藥物導致PT與FDP手術前后變化明顯，改變了患者體內的凝血狀態，但在降低DVT發生率方面無明顯優勢。聯合用藥也并未增加出血、感染等并發癥的發生。人工關節置換術后DVT發生的原因是術中拉鉤過分牽拉、過度牽引復位引發血管內皮損傷，導致凝血-纖溶系統激活，血液處于高凝狀態，同時圍術期的禁食、出血，術后活動少，增加血液黏稠度從而導致DVT的發生[16-17]。目前，遺傳因素在DVT發生中的作用越來越引起人們的重視。研究顯示，中國下肢DVT形成患者中，50%～60%存在抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）缺陷，其中以PS缺陷的發生率最高，而ATⅢ缺陷的發生率最低[18-20]。由于患者先天存在DVT的易感基因，導致抗凝藥物不敏感，影響抗凝效果。即使術后增加抗凝藥物的使用，也不能完全減少DVT的發生。精準的手術操作，恰當的補液，早期功能鍛煉是減少人工關節置換術后DVT發生的必要條件。

隨著我國人口老齡化的加劇，目前心血管疾病的發病率呈上升趨勢。心腦血管疾病患者在接受抗凝或抗血小板藥物治療的同時如需行髖、膝關節置換術，如何平衡圍術期的PTE和出血風險是醫務工作者重視的問題[21]。術前應進行凝血功能評估或采用短期更換抗凝藥物，改為橋接抗凝，以平衡血栓栓塞和出血風險，是提高手術安全的重要環節[22]。根據本研究結果顯示，阿司匹林聯合低分子肝素抗凝未增加出血、感染等風險。因此，本研究認為，伴有心腦血管疾病的髖、膝關節置換術患者，術后采用低分子肝素抗凝可以同時服用低劑量阿司匹林，不增加藥物的不良反應。單獨使用阿司匹林預防DVT時，需要增加阿司匹林的使用劑量同時聯合物理療法預防DVT發生。

本研究的局限性具體如下。①沒有根據患者的年齡、BMI等DVT風險進行分層研究;②本研究只調查了術后第7天的DVT發生率，存在一定的片面性，未來應該結合術后凝血狀態的改變，動態觀察DVT的發生率，分析抗凝藥物與血液中凝血因子、D-二聚體、DVT易感基因的相關性。

綜上所述，阿司匹林、低分子肝素及聯合應用阿司匹林與低分子肝素預防髖、膝關節置換術后下肢DVT的效果相當，患者應根據具體情況用藥。

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（收稿日期：2019-06-05? 本文編輯：劉克明）