氨溴索霧化吸入治療老年慢性支氣管炎療效及安全性的系統評價

黃利民，張 煒，孫兆瑞，楊志洲，任 藝，聶時南

0 引 言

近年來，隨著人口老齡化社會進程加劇，環境污染加重，老年慢性支氣管炎發病率明顯上升。該病不僅嚴重危害著老年患者的生命安全，還使患者身體長期處于缺氧狀態，從而影響到飲食、睡眠等，使患者的生活質量和生存質量下降。對于該病目前臨床上多以腎上腺糖皮質激素為主要藥物，但上述藥物會對患者產生較大不良反應，增加了患者的痛苦和經濟負擔[1]。氨溴索能夠有效斷裂黏性多糖纖維，使黏液的黏著力減弱，降低肺泡表面張力，減少肺不張，影響上皮絨毛內呼吸酶的活性，提高呼吸道黏膜的纖毛輸送作用，提高支氣管纖毛運動能力[2]。霧化吸入氨溴索在鎮咳祛痰對癥治療的基礎上，還能有效緩解患者的臨床癥狀，產生疾病治療效果。但是，鹽酸氨溴索霧化吸入劑型僅國外上市，國內并無相關劑型，霧化吸入的給藥方式也并未列入藥品說明書中，屬于超說明書用藥，其安全性仍需進一步證實。有證據表明大劑量氨溴索治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期具有良好的效果，但仍存在較大局限性[3]。本研究應用系統評價的方法，評價氨溴索霧化吸入治療老年慢性支氣管炎的療效和安全性，為臨床用藥提供證據。

“花于初栽，人與書開”，驚訝于自己初栽的花開出了花骨朵那一刻的欣喜和自豪；也興奮于自己親眼見證生命輪回的歷程；但我更沉醉于自己每次打開一本新書那一刻的癡迷和享受。一本新書，似哥倫布眼中的一塊新大陸，讓每一個擁有好奇心和求知欲的人欲罷不能。書不僅可以帶領我們游覽世界大好河山，也可以讓我們通曉各地的人文歷史，更可以讓我們在哲學倫理的殿堂里自由徜徉。而這些，對于豐富一個人的智慧則是不可或缺的。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、中國學術期刊全文數據庫及萬方數據庫。以“氨溴索”“沐舒坦”“安布索”“霧化”“吸入”“超聲霧化”“老年慢性支氣管炎”“老慢支”等為檢索詞，檢索中文數據庫；以“ambroxol”“mucosolvan”“aerosol”“inhalation”“nebulization”“atomization”“Eldrly chronic bronchitis”“Senile Chronic Bronchitis”為主題詞檢索英文數據庫，檢索方式均為主題詞+自由詞模式。采用文獻追溯法，檢索相關研究的參考文獻，以確保文獻檢索的全面性。檢索時間均為從建庫至2019年6月。

選取旅游區位熵為橫軸變量，旅游產業發展實力為縱軸變量，以(0,0.74) 為原點，構成四個象限，構建安徽省旅游產業增長極模型(見圖1)．

1.2納入與排除標準納入標準：①研究類型為隨機對照研究或病例對照研究，文獻語種、發表年限不限；②研究對象均符合《實用內科學》[4]中慢性支氣管炎臨床診斷標準，國家、種族、性別不限；③研究干預措施為一組采用常規治療，另一組在常規治療的基礎上，給予常規劑量氨溴索霧化吸入。排除標準：①描述為新生兒、青年，未明確研究人群年齡的研究；②診斷標準不明確、評價指標數據不完整，無法提取；③文獻類型為動物實驗、個案報道等。

2.2Meta分析結果

1.3數據提取為保證數據提取過程客觀可靠，必須由2人同時獨立篩選，并對結果進行討論分析。如果篩選結果意見有分歧，應討論解決或咨詢第3人意見，必要時聯系作者獲取更多信息。提取數據包括第一作者及發表時間、實驗組/對照組人數、年齡、性別、干預措施、治療療程、評價指標等信息。

發動機是汽車的重要組成部分，也是汽車啟動的核心，鑒于新能源汽車的動力來源的特殊性，新能源汽車發動機的維修也有所不同。在實際工作當中，維修人員應依新能源汽車的實際情況，采取具針對性的維修技術，以做好發動機的維修工作，為新能源汽車的發展提供技術保障。

2.2.3體溫恢復時間共9個研究對臨床體溫恢復時間進行了詳細闡述，共納入研究病例數1368例，其中氨溴索霧化組有684例，對照組有684例。根據療程不同，對研究進行亞組分析，各研究之間有統計學異質性(P<0.001，I2=100%)，故采用隨機效應模型進行分析，實驗組與對照組比較發熱緩解時間差異有統計學意義[MD=-1.45，95%CI(-2.28，-0.61)，P<0.001]，亞組分析中，療程為14天的研究中實驗組與對照組比較，差異無統計學意義[MD=-0.81，95%CI(-2.29，0.66)，P=0.28]。見圖3。

2 結 果

2.2.1 治療總有效率共有24個研究對臨床總有效率進行了詳細闡述，納入研究病例數共3374例，其中氨溴索霧化組共有1689例，對照組共有1685例。各研究之間無統計學異質性(P=0.37，I2=7%)，采用固定效應模型，實驗組與對照組比較,臨床總有效率差異有統計學意義[OR=5.51，95%CI(4.35，6.99)，P<0.001]，見圖1。

表1 納入研究基本信息表

①總有效率；②咳嗽合并咳痰緩解時間；③體溫恢復時間；④住院天數

(3) BBU接收到密文包后采用相同的128位祖沖之加密算法在PDCP層進行解密，轉成明文形式的RSSP-I安全通信包，通過EPC傳輸給軌旁安全設備。

2.1 納入研究的基本特征根據納入排除標準，檢索到109篇文獻；通過閱讀標題和摘要，排除59篇；進一步閱讀全文，最終納入24篇文獻[5-28]。其中有4項研究的治療療程為14天，另外20篇療程均為7天，見表1。

2.2.2咳嗽合并咳痰緩解時間共有16個研究提及咳嗽咳痰緩解時間，包括2394例患者，其中氨溴索霧化組有1197例，對照組有1197例。各研究間存在統計學異質性(P<0.001，I2=67%)，采用隨機效應模型，實驗組與對照組之間有統計學差異[MD=-2.30，95%CI(-2.47，-2.12)，P<0.001]，見圖2。

圖1 氨溴索霧化吸入對老年慢性支氣管炎治療有效率的影響

圖2 氨溴索霧化對老年慢性支氣管炎患者咳嗽咳痰時間的影響

1.4統計學分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對數據進行統計分析。對于結局指標為二分類變量(總有效率)資料，計算比值比(odds ratio，OR)，區間估計采用95%可信區間(confidence intervals，CI)。對于結局指標為連續性變量(臨床癥狀緩解時間、住院天數)資料，計算均數差(MD)。采用χ2檢驗和I2定量分析異質性大小，若各研究間無統計學異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型進行合并分析；反之則采用隨機效應模型。敏感性分析采用排除權重最大的研究，以評價Meta分析的穩定性。通過RevMan 5.3軟件提供的風險偏倚評估工具對各研究的發表偏倚進行評估。

2.2.4住院天數共有8個研究對臨床住院天數時間進行了分析，共納入研究病例數1170例，其中氨溴索霧化組共有585例，對照組共有585例。各研究之間無統計學異質性(P=0.21，I2=28%)，采用固定效應模型進行分析，實驗組與對照組比較[MD=-1.83，95%CI(-1.98，-1.69)，P<0.001]，結果提示差異有統計學意義。見圖4。

2.3不良反應療效的安全性也是評價治療方法的重要標準，不過由于納入的文獻研究質量不高，只有2篇研究報道了不良反應，其中林彩云[12]研究表明，實驗組和對照組比較均無消化不良、腹瀉、呼吸困難以及過敏反應等嚴重不良反應出現，研究組有2例患者出現治療后惡心嘔吐的反應，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。錢成永[28]的研究表明，實驗組和對照組均有出現胸悶、心跳加快、咽部不適的不良反應，2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。其余研究無相關不良反應的具體報道，所以氨溴索霧化吸入治療老年慢性支氣管炎的安全性仍然缺乏相關證據。

圖3 氨溴索霧化對老年慢性支氣管炎患者體溫恢復時間的影響

圖4 圖4 氨溴索霧化對老年慢性支氣管炎患者住院天數的影響

3 討 論

鹽酸氨溴索(ambroxol hy drochloride AMB)化學名為反-4[2-氨基-3 , 5-二溴苯甲基)氨基]環己醇鹽酸鹽，又名鹽酸溴環己胺醇，為溴己新的活性代謝物，毒性低，是一種新的粘痰溶解藥[29]。可促進呼吸道纖毛運動，對呼吸道黏膜液具有強大的清除力，稀釋黏痰使痰液易于咳出。同時氨溴索還能產生抗氧化、抗炎癥反應的作用，可消除因病灶感染引起的炎癥反應，讓患者的臨床癥狀得到迅速改善。國內對于霧化吸入的臨床應用研究開展也較早，有研究表明布地奈德霧化吸入治療急性喉炎的療效優于常規超聲霧化吸入[30]。還有研究表明氨溴索霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期與安慰劑對比可明顯改善患者的臨床癥狀和通氣參數[31]。由于老年患者基礎疾病較多，抵抗力差，免疫力減弱，病程一般較長，有些老年人本身就存在病灶感染，這些高危因素均會導致老年患者呼吸道黏膜存在不同程度的上皮細胞變性、增生和壞死，所以單純應用抗生素靜脈給藥、解痙平喘、止咳化痰法，并不能很好的控制臨床癥狀。目前氨溴索霧化吸入屬于超說明書用藥，臨床上也有關于氨溴索的其他超說明書用藥情況，并且有研究支持[32]。通過氨溴索霧化吸入直接作用于呼吸道，能夠以最快的速度稀釋呼吸道黏膜黏稠痰液，使痰液較易咳出，改善呼吸道黏膜的炎性癥狀，改善臨床癥狀，同時還能松弛平滑肌，很多患者由于呼吸道受損時間過長，很多都有平滑肌痙攣的情況，此時應用氨溴索霧化吸入可以使呼吸困難、氣促、痰液排出不暢等癥狀得到迅速的改善[25]。另外霧化吸入療法與口服、肌注、靜脈滴注等給藥途徑相比，由于氣溶膠微粒有一個十分有利的表面積與容量比例，進入患者氣道后有十分廣泛的接觸面，可隨著患者的呼吸作用而使藥物有效成分迅速擴散到各個呼吸道，使藥物深入病灶，增加患處藥物濃度，從而提高了臨床療效。本研究實驗組患者采用上述方法治療后，大部分患者在治療后咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀即得到了明顯緩解，對老年患者的康復是十分有利的，這對于體質較差、肝腎功能受損、基礎疾病較多的老年患者十分適宜。

本次系統評價，共納入24項研究，合計3374例患者，當涉及的結局指標療程不同時，采用亞組分層分析，以減少研究偏倚，減小誤差，保證結果的準確性。納入的研究大部分都是按照氨溴索30mg/次，2次/d給藥，也有研究是按照氨溴索20mg/次或15mg/次，療程也大致相同，小部分給藥量相差較大，氨溴索給藥量不同可能會存在臨床異質性。本次研究結果表明在常規抗感染、解痙平喘、止咳化痰治療的基礎上加用鹽酸氨溴索霧化吸入進行治療的實驗組患者治療的總有效率明顯高于只進行常規藥物治療的對照組患者，患者用藥后體溫恢復、咳嗽咳痰癥狀得到緩解的用時以及住院天數均明顯短于對照組患者，可降低老年患者并發癥，對疾病預后有重要價值。同時為臨床上氨溴索的超說明書用藥提供一定的證據。但由于納入的文獻均為低質量研究，24項研究均是國內報道，并未充分反映種族、地域、治療習慣等差異。因此，要謹慎對待本Meta分析所得結論對臨床的指導意義。