神經炎癥與圍術期神經認知障礙的研究進展

段 姣，田 蜜綜述，李偉彥審校

0 引 言

圍術期神經認知障礙(perioperative neurocognitive disorders, PND)包括術前與術后出現的認知功能改變，如譫妄和持續時間較長的認知障礙(post-operative cognitive disorders, POCD)[1]。PND在老年患者中較為常見，患有PND的老年患者面臨著癡呆甚至死亡等嚴重并發癥的風險。高齡是其公認的獨立危險因素，隨著人口老齡化，在未來幾年內PND造成的健康和經濟負擔可能會增加[1-2]。自1955年貝德福德第1次概述了POCD的癥狀以來，人們做了大量研究來確定PND的病因和治療方法。然而，迄今只是確認了幾個危險因素，PND的病理生理機制仍未明確，雖然一些藥物已經被用于治療PND但療效并不理想[2]。

炎癥是一種由傷害性刺激和環境所引發的適應性反應，如感染和組織創傷；在反應早期炎癥能夠幫助機體抵御外界傷害，然而如果促炎反應過度活躍破壞免疫平衡，就可能發展為全身性炎癥反應綜合癥(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)[3]。細胞因子是炎癥事件的關鍵調節因子，是細胞對損傷和感染反應的媒介。根據臨床研究數據顯示PND患者術后的促炎細胞因子水平明顯高于無PND的患者,且抑制細胞因子可逆轉手術引起的認知障礙；這些結果支持了可通過抑制炎癥事件來治療PND這一假設[3-4]。本文主要就神經炎癥與圍術期神經認知障礙的研究進展作一綜述。

1 炎癥因子

組織創傷或感染會引起外周和中樞白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、高遷移率蛋白族1((high mobility group protein 1，HMGB 1)等促炎細胞因子的釋放。有研究用C57BL/6小鼠建立脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導炎癥模型做的實驗顯示全身性IL-1β可致急性工作記憶功能障礙[5-7]。IL-1對海馬神經元有較強的直接作用，能引起膜電位的過度激發和不可逆的損失，使神經元功能障礙，并可能導致神經元死亡，而用IL-1受體拮抗劑(interleu-kin-1 receptor antagonist，Il-1ra)能防止機體出現LPS所致的記憶鞏固障礙。TNF-α能通過神經元表達的TNF受體1(直接影響突觸可塑性，或通過星形膠質細胞-神經元信號間接影響突觸可塑性。外周免疫激活產生的CX3CR1high單核細胞經TNF-α依賴機制引起突觸丟失和學習依賴的突觸形成減少，導致學習任務缺陷[8]。腦源性神經營養因(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)參與誘導長期增強，這是一種突觸可塑性機制，是學習和記憶過程的基礎[9]。Zhang等[10]研究結果顯示精神分裂癥患者BDNF與TNF-α之間存在負相關作用，另一項研究也表明TNF-α對海馬BDNF的表達具有負調節作用，即TNF-α的增加會引起BDNF水平下降；而BDNF水平降低可能是老年人發生認知功能障礙的病理機制之一[11]。另外，TNF-α作用于IL-1β上游，單劑量抗TNF單克隆抗體能有效干擾IL-1依賴的放大機制，并使認知功能正常化[12]。這些臨床前結果和臨床研究證明抗TNF抗體預防外科手術所致認知功能減退具有獨特的治療潛力。

IL-1和TNF-α水平升高可引起后續級聯反應誘導產生IL-6，其含量水平與組織損傷程度呈正相關。一項薈萃分析(Meta-analysis)分析顯示IL-6是與人類抑郁癥和執行功能障礙相關性最強的炎癥細胞因子[13]。一個前瞻性研究則提出較高水平的IL-6預測了較差的選擇性注意力和注意力轉換測試結果[14]。Maciel 等[15]回顧性隊列研究中表明出院時循環中IL-6和IL-10濃度升高與ICU患者發生長期認知功能障礙有關。這些研究提示減少循環中IL-6水平是預防圍術期神經認知障礙的一個重要靶點。HMGB 1是一種非組蛋白核蛋白，主要位于細胞核在轉錄調控中起作用。然而，細胞外HMGB 1是一種促炎細胞因子，是膿毒癥的晚期介質。氧化的HMGB 1能與Tol樣受體4(Toll-like receptors-4,TLR 4)和晚期終產物糖基化受體(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)結合，TLR和RAGE信號均可導致下游NF-kB的激活，隨后引起TNF表達/釋放增加。有研究表明HMGB 1通過TLR 4和RAGE來損害小鼠記憶行為[16-17]。Vacas 等[18]的實驗結果顯示注射HMGB 1可導致認知功能下降，其在術后記憶障礙中起著關鍵作用。HMGB 1選擇性抑制劑能防止認知功能損害，還可減少老年小鼠海馬神經炎癥，預防POCD[19]。

2 神經炎癥

2.1 血腦屏障受損血腦屏障(blood brain barrier,BBB)是腦實質與腦循環之間高度選擇性、動態的生物界面，由毛細血管內皮、膠質細胞和基膜構成。可限制有害物質和免疫細胞進入大腦內，保護大腦免受免疫損傷。BBB的破壞被認為是神經炎癥的的特征性標志之一[20-21]。手術創傷后，天然免疫系統以NF-kB依賴的方式激活,引起多種促炎介質的釋放，如TNF-α，最終導致BBB受損[22]。BI等[23]研究結果顯示手術和麻醉會使腦血管中基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP9)活性增加，通過降低BBB緊密連接的主要成分(緊密連接蛋白-5、閉合蛋白)的表達來增加BBB通透性，使促炎癥介質/細胞進入大腦，導致神經炎癥和學習記憶障礙。一項動物實驗研究顯示脛骨骨折手術可導致與炎癥反應和BBB不穩定有關的認知障礙，而肥大細胞穩定劑能抑制這一效應，提示應激狀況下激活的肥大細胞通過促進BBB破壞來介導手術誘導的認知功能障礙[24]。由于BBB完整性受到破壞，外周細胞因子可直接進入腦區損傷神經元。除此之外，外周炎癥也可通過主動轉運細胞因子、激活內皮細胞受體觸發炎癥因子向腦內釋放以及外周單核細胞或淋巴細胞在腦中浸潤等機制誘發神經炎癥[25-26]。BBB中內皮細胞在外周炎癥刺激下引起的活化和功能紊亂被認為是神經炎癥發展的初始事件，而且BBB破壞和內皮細胞活動還可驅動膠質細胞的激活。

2.2膠質細胞激活神經炎癥是由中樞神經系統中各種膠質細胞和外周免疫細胞參與的一個復雜而有序的過程，通常由反應性小膠質細胞和星形膠質細胞通過分泌促炎癥細胞因子介導。小膠質細胞(microglia,MG)是腦內的常駐免疫細胞，過度激活與許多神經系統疾病的記憶喪失、認知受損和行為障礙有關[27]。有研究表明組織蛋白酶C(cathepsin-C,CatC)誘導MG表達NR2B基因，進一步激活鈣離子(calcium，Ca2+)依賴的蛋白激酶C/P38蛋白蛋白/NF-kB通路，促進MG極化導致神經炎癥加重。MG中CatC與炎癥因子的相互作用可能是中樞神經系統持續性神經炎癥的主要原因之一[28]。異氟醚通過激活IL-1b而損害長期空間參考記憶和海馬依賴的學習記憶，米諾環素通過抑制炎癥和小膠質細胞活化而具有神經保護作用[29]。星形膠質細胞是神經血管單元的重要組成部分，是外周和中樞神經系統之間的一個關鍵界面。S100B蛋白是S100蛋白家族的成員，主要表達于星形膠質細胞。研究表明，S1008蛋白水平增加能以RAGE依賴方式上調小膠質細胞環氧合酶-2(COX-2)的表達，而COX-2抑制劑能抑制神經炎癥，改善阿茨海默癥患者認知功能。S100B與RAGE相互作用可導致術后認知功能下降[30]。有研究顯示手術會引起膠質酸性纖維蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和水通道蛋白(Aquaporin，aqp4)表達減少，并可能會顯著影響星形膠質細胞功能，從而破壞包括認知在內的高級腦功能的神經回路[31]。

手術創傷或感染可引起大腦氧化應激和神經炎癥。海馬在學習和記憶中起著重要的作用，表達高密度細胞因子受體，使其易受神經炎癥的影響[32-33]。炎癥活動中產生的IL-1b增加海馬中被激活的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase3，并降低CA1區神經元密度，最終導致海馬的神經變性和細胞死亡[34]。神經炎癥和氧化應激會引起突觸功能障礙、神經元凋亡、神經形成受損等有害的結構功能改變。

3 神經炎癥引起的圍術期神經認知功能障礙疾病

3.1 PODPOD是一種臨床綜合征，其特征是注意力、意識、認知功能、精神活動和睡眠-覺醒周期發生急性變化。POD通常發生在手術后24～72 h，發病率為15%～25%，在具有較高風險的手術中高達50%，如心臟手術[35-36]。譫妄的總風險可以被概念化為外部因素(如手術的生理應激)和內在因素(如癡呆)之間的相互作用[37]。譫妄患者需要更多的機構護理，有證據顯示POD可能與長期認知功能下降有關。雖然POD的危害較大，但到目前為止還沒有明確的病理機制。神經元老化、神經炎癥、神經遞質失衡、神經內分泌激活、大腦網絡連接改變是POD最突出的幾個神經病理機制[37-38]。

3.2POCDPOCD為術后一系列中樞神經功能障礙，在老年人和本身存在神經認知障礙的患者中較為常見，起病時間通常在手術后數周至數月，其主要特征為神經心理學上的認知基線下降，并可能不會回歸到術前水平[39]。據報道POCD降低了患者的生活質量，延長了住院時間，并對患者的康復過程產生了負面影響。雖然已經確認了高齡、手術嚴重程度、麻醉的實施、并發癥的發生、預先存在的認知障礙等是POCD的危險因素，但POCD的病理機制仍不明確，也無研究出有效治療。許多臨床前研究和臨床研究表明，手術創傷及其并發癥所引起的炎癥反應是POCD發展的關鍵機制,所以減少炎癥事件和圍手術期應激反應可能會阻止POCD的發展[40-41]。

4 治 療

由于神經炎癥與圍術期神經并發癥密切相關，因此一些研究調查了類固醇和非甾體抗炎藥物的療效[6]。有臨床試驗表明地塞米松對炎癥的抑制作用可以用來預防認知功能障礙，接受地塞米松治療的那組患者認知功能的恢復更為迅速[42]。帕瑞昔布是一種選擇性環氧合酶(COX)-2抑制劑，因其具有較強的抗炎鎮痛作用，被廣泛應用于圍手術期鎮痛技術。有Meta分析顯示帕瑞昔布在術后7 d內能有效治療早期POCD，并在術后2 d內降低IL-6和S100B的濃度。帕瑞昔布組的嗎啡、芬太尼、曲馬多的用量低于對照組，減少麻醉藥帶來的認知風險[43]。右美托咪啶是一種α2腎上腺素受體激動劑，有證據支持右美托咪啶在動物模型中的抗炎和免疫調節作用，幾項臨床研究表明右美托咪啶與安慰劑相比，在減少術后譫妄方面取得了良好的效果[44]。在各種腦損傷實驗模型中，他汀類藥物具有神經保護作用，應用他汀類藥物可降低圍術期認知障礙的發生率[45]。頭孢唑啉具有直接的抗炎作用，并能減輕手術引起的小鼠術后記憶和學習障礙，但是會引起腸道菌群紊亂。口服甘草酸可通過抑制HMGB 1，減輕老年小鼠海馬神經炎癥和阿爾茨海默病相關病理改變，預防術后認知功能損害[46]。

5 結 語

全球衛生保健的改善導致老年人口穩步增加，隨著人口年齡的增長，越來越多老年人接受更頻繁的手術治療。有相當比例的老年人在住院期間發生PND，神經炎癥反應已被證明在PND中起著至關重要的作用。目前關于PND的機制尚在探索階段，一些治療進展在臨床試驗中效果有限。PND的防治需要外科醫師、麻醉醫師和病人及家屬密切合作，通過在圍手術期采用循證醫學推薦的一系列優化措施，加速術后恢復，縮短住院時間，降低發病率。