伴嗜酸性粒細胞增高慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能及影像學特征

魏 霞，李 潔，丁 琦，許淑娣，米九運，任京婷，李瑞麗，姚 靜，金晨望，郭佑民

(1.西安市第九醫院呼吸與危重癥醫學科，陜西 西安 710054；2.西安交通大學第一附屬醫院醫學影像科，陜西 西安 710061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是世界范圍重大疾病之一，對社會帶來經濟和健康雙重負擔[1]。2015年流行病學調查顯示我國40歲以上人群COPD發病率高達13.7%[2]。COPD急性加重(acute exacerbation of COPD, AECOPD)定義為呼吸癥狀急性惡化,導致需要額外治療[3]，是COPD管理中占據醫療資源最多的部分。我國COPD總死亡人群占全球的31.1%[4]，急性加重是導致死亡的重要原因，因此，預測管理AECOPD具有重要意義。COPD全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease， GOLD)自2017年起增加了血嗜酸性粒細胞(eosinophil， EOS)作為預測急性加重的標志物，GOLD 2019和2020更新提出血EOS界值及其對于指導吸入糖皮質激素(inhaled glucocorticoids， ICS)治療的價值。本研究探討外周血EOS增高的AECOPD與肺功能參數、影像學參數的關系，旨在識別其特征，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年10月—2017年9月西安市第九醫院收治的357例AECOPD患者，均符合GOLD診斷標準，即吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second， FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity, FVC)的百分比(FEV1/FVC)<70%；其中男316例，女41例，年齡41～93歲，平均(68.3±10.3)歲；根據入院時血常規檢查EOS絕對計數分為2組，將EOS≥300/μl者歸入研究組，以<300/μl者為對照組。排除標準：年齡<40歲；孕婦；合并其他肺病如肺癌、肺炎等；既往肺部手術史；無法配合肺功能檢查。

1.2 方法

1.2.1 人口學和臨床資料 收集性別、年齡、吸煙狀況、體質量指數(body mass index, BMI)和過去12個月因AECOPD住院次數等資料，入院時患者自主完成COPD評估測試(COPD assessment test， CAT)和醫學研究委員會呼吸困難量表(modified medical research council dyspnea scale， mMRC)評分。采用BC-6800全自動血液分析儀，以鞘流阻抗法、激光放射法結合熒光顏色的流式細胞計數方法檢測炎癥指標，包括白細胞計數(white blood cell count， WBC)、中性粒細胞比率(neutrophil ratio， N%)及EOS比率(eosinophil ratio， E%)；以Siemens全自動蛋白分析儀以散射比濁法檢測C反應蛋白(C reactive protein， CRP)；采用STA-R凝血分析儀以凝固法檢查纖維蛋白原(fibrinogen， FIB)；以Coapresta 2000全自動凝血分析儀用乳膠免疫比濁法檢測D二聚體(D-dimer)和纖維蛋白降解產物(fibrin degradation products， FDP)；按檢驗標準執行質控。

1.2.2 肺功能檢查 于患者出院前無喘息癥狀時檢測肺功能，依序進行脈沖振蕩阻力測定(impulse oscillometry system， IOS)、流速容積曲線測定以及一口氣彌散法測量彌散功能及支氣管舒張試驗；對符合質控要求者[5-6]記錄傳統肺功能參數，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FEV1/FVC、一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO)與肺活量(vital capacity， VC)比值(DLCO/VC)、殘氣量(residual volume， RV)與肺總量(total lung capacity, TLC)比值(RV/TLC)以及最大呼氣中期流速(MMEF25%-75%pred)；同時記錄IOS參數包括阻抗指標呼吸總阻抗占預計值百分比(Z5%pred)、呼吸道總黏性阻力(R5)、呼吸道總黏性阻力占預計值百分比(R5%pred)、中心氣道黏性阻力(R20)、中心氣道黏性阻力占預計值百分比(R20%pred)、周邊氣道黏性阻力(R5-R20)和電抗參數X5、響應頻率Fres及電抗面積Ax。

1.2.3 64排容積CT檢查 采用Siemens SOMATOM 64排容積CT機，行仰臥位吸氣末屏氣掃描，掃描參數：管電壓120 kV，管電流自動調節，曝光時間0.5 s，矩陣512×512。使用標準內核算法連續重建圖像，層厚1 mm(重疊0.625 mm)。

利用影像學測量軟件，于“數字肺”平臺[7-8]采用骨架提取算法對支氣管進行三維分割，提取各級支氣管骨架，并自動測量支氣管參數。肺實質分析包括自動分割葉間裂、測定全肺及各肺葉肺密度和肺容積。定量分析肺氣腫時，先使用三維邊界自適應推算法計算整個肺容積，再用幾何算法分割葉間裂；個別葉裂以隱式曲面函數確定?！皵底址巍逼脚_自動分析并記錄以下參數：各葉第4～9代支氣管壁面積百分比(支氣管壁橫截面積占支氣管橫截面積的比例，WA%)，肺氣腫指數(emphysema index，EI)[指CT值小于-950 HU的低衰減區(low attenuation area, LAA)占肺體積的比例(LAA%-950)]，肺組織CT值分布頻率圖中第15百分位點所對應的CT值(PD15)，平均肺氣腫密度(mean emphysema density, MED)[指CT值小于-950 HU的LAA平均密度]，平均肺密度(mean lung density， MLD)(特定肺體積內的平均密度)；肺體積是吸氣相測定的肺容積；肺氣腫異質性指數(emphysema heterogeneity index， HI)[8-9]表示肺氣腫分布情況，變化范圍-1～+1。HI=(上肺葉肺氣腫指數-下肺葉肺氣腫指數)/(上肺葉肺氣腫指數+下肺葉肺氣腫指數)×100%。數值靠近+1表示上肺肺氣腫優勢；靠近-1表示下肺肺氣腫優勢；靠近0表示肺氣腫在上下肺分布均勻。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。以Kolmogorov-Simimov非參數檢驗判斷計量資料是否符合正態分布，對符合數據以±s表示，不符合數據表達為中位數(上下四分位數)，用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較。分類資料表示為比例，以χ2檢驗進行組間統計分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AECOPD臨床參數 研究組N%較對照組低(64.70% vs 73.00%，P<0.001)；FIB(3.59 vs 3.97，P=0.031)、CRP較低(3.30 mg/L vs 8.63 mg/L，P=0.012)及吸煙量亦均低(25包/年 vs 40包/年，P=0.009)； 但2組患者年齡、CAT評分、mMRC、BMI差異均無統計學意義(P均>0.05，表1)。

2.2 AECOPD肺功能參數 研究組RV/TLC低于對照組(51.91% vs 57.44%，P=0.041)， FEV1/FVC(55.00% vs 46.25%)、FEV1%pred(57.21% vs 53.84%)和DLCO/VA(87.70% vs 78.90%)均較好，但差異無統計學意義(P均>0.05)。

IOS中，研究組R5(0.56 vs 0.49，P=0.036)和R5%pred(178.65% vs 155.70%，P=0.027)高于對照組，而Z5%pred、R20、R20%pred、R5-R20、X5、Fres和Ax差異均無統計學意義(P均>0.05，表2)。

表1 組間AECOPD臨床參數比較

表2 組間兩種肺功能檢查參數比較

2.3 各組影像學參數 研究組全肺、右肺和左肺的MED和PD15均高于對照組(P均<0.05)，見圖1、2；肺體積、EI、MLD和HI差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表3。2組WA%在右上葉、右中葉和左上葉第4～7代支氣管以及右下葉和左下葉第4～9級支氣管差異均無統計學意義(P均>0.05)。

3 討論

COPD為復雜異質性疾病，識別對治療具有最佳反應的表型對臨床決策具有重要意義，使得識別治療表型的生物標志物成為研究的重要部分[10]。COPD的本質是慢性炎癥性疾病，大多數主要是中性粒細胞炎癥，有些會出現EOS計數增加，COPD具有EOS表型，可能由TH2細胞和2型先天性淋巴樣細胞通過上皮細胞釋放IL-33引起，故對ICS的反應更強[11]。研究[10]發現，外周血EOS相對值偏低的COPD易發肺部感染，而EOS是關鍵的先天免疫細胞，在宿主防御中發揮抗感染作用。

目前臨床通過肺功能診斷COPD，以肺功能受損程度為判定COPD嚴重程度的重要指標。用力肺活量測定和支氣管舒張試驗是我國及世界范圍內診斷并監測COPD的傳統方法，但有其局限性，尤其要求患者能配合良好，呼吸困難者難以完成檢查。脈沖振蕩阻力對配合度要求低，平靜呼吸即可完成，對于反映氣道阻塞性疾病阻力分布有獨特價值[12]。多層螺旋CT(multi-slice spiral CT， MSCT)容積掃描及薄層重建成像技術使呼吸系統成像極其接近解剖學，形態學改變可反映功能變化，對COPD表型分型等具有重要價值。前期研究[13-14]顯示，聯合影像學結構改變與功能學改變，結合臨床特征，可更精準判斷特定AECOPD特征。

圖1 患者男，55歲，研究組數字肺圖像 EOS=539/μl,FEV1%pred=28.40%，FEV1/FVC=46.83%，MED=-979.65 HU，PD15=-1 004 HU 圖2 患者男，63歲，對照組數字肺圖像 EOS=42/μl,FEV1%pred=21.7%，FEV1/FVC=38.01%，MED=-991.2 HU，PD15=-1 023 HU

表3 組間影像學參數比較

本研究中研究組中性粒細胞和非特異炎癥指標均偏低，提示中性粒細胞相關炎癥反應偏低。既往研究[15]發現吸煙者EOS下降，香煙煙霧與中性粒細胞活性增加相關；本研究中研究組吸煙量亦偏低。本研究肺功能結果提示研究組氣道阻力增加，以氣道病變為主，并經影像學檢查證實；肺容積增加提示存在氣體潴留，全肺、右肺和左肺的肺氣腫程度指標(MED和PD15)在對照組更嚴重，而反映肺氣腫范圍的指標(EI)組間并無顯著差異，原因可能在于對照組炎癥以中性粒細胞為主，其所釋放的彈性蛋白酶引起的肺實質破壞更為嚴重；肺功能和影像學檢查顯示研究組氣道病變明顯，提示對于此類患者應加強擴張支氣管治療，而針對對照組以中性粒細胞為主的COPD亞型則應以抗氧化抗炎癥反應為治療重點。

本研究中EOS≥300/μl的病例數遠低于既往文獻報道[10,16]，原因可能在于中國COPD人群特征，即發病與吸煙、環境污染密切相關。識別治療表型的標記物,尤其中國EOS COPD患者尚需更多臨床研究。