缺血性腦卒中后認知功能障礙生物學標志物 及預測因子研究進展

高滿滿 顏丙春

[摘要] 缺血性腦卒中后認知功能障礙是腦卒中后殘疾的重要組成部分，不僅增加患者病死率，亦嚴重影響患者的日常生活能力和社會功能。目前大量的生物標志物，如酶學、血清、腦脊液、炎性介質、激素、基因型、RNA譜已經被證實對缺血性腦卒中后認知功能障礙有預測作用，另外，神經影像學檢查、腦血管病及其危險因素如血壓、血糖、腎功能等異常指標均與認知功能障礙有相關性，本文就已知的生物學標志物及預測因子進行綜述，以期為缺血性腦卒中后認知功能障礙的預測和診斷提供依據。

[關鍵詞] 酶學;血清學;基因學;影像學;血管疾病

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0026-05

Research progress in biomarkers and predictors of cognitive impairment after ischemic stroke

GAO Manman? ?YAN Bingchun

Medical College， Yangzhou University， Jiangsu Province， Yangzhou? ?225009， China

[Abstract] Cognitive impairment after ischemic stroke is an important part of post-stroke disability， which not only increases the mortality rate of patients， but also seriously affects patients′ daily living ability and social function. A large number of biomarkers such as enzymes， serum， cerebrospinal fluid， inflammatory mediators， hormones， genotypes and RNA profiles have been shown to predict cognitive impairment after ischemic stroke. In addition， neuroimaging， cerebrovascular disease and its risk factors such as blood pressure， blood glucose， renal function and other abnormal indicators are related to cognitive dysfunction. The paper reviews the known biomarkers and predictors to provide a basis for the prediction and diagnosis of cognitive impairment after ischemic stroke.

[Key words] Enzymology; Serology; Genetics; Images; Vascular disease

腦卒中后認知功能障礙[1]（PSCI）是指在腦卒中這一臨床事件后6個月內出現達到認知功能障礙診斷標準的一系列綜合征，既包括因腦卒中事件引起的認知功能障礙，又包括腦退行性病變在腦卒中后6個月內進展引起的認知功能障礙，包括PSCI非癡呆至腦卒中后癡呆（PSD）不同程度的認知功能障礙。PSCI是血管性認知功能障礙的一種亞型，血管性認知功能障礙診斷標準中要求有明確的腦血管疾病證據，而PSCI則特指腦卒中事件后6個月內出現的認知功能障礙，Qu等[2]研究表明，我國PSCI的發病率為80.97%，PSD發病率為32.05%，因此加強對腦卒中人群認知功能障礙的早期識別和管理極為重要。目前對PSCI的評估診斷多借助神經心理量表，但量表結果易受到年齡、教育、肢體功能、評估時機、評估人員的影響，而一些生物學標志物和預測因子已經被證實與PSCI有相關性，本文就與缺血性PSCI相關的生物學標志物及預測因子研究進展進行綜述。

1 缺血性PSCI的生物學標志物及預測因子

1.1 血清學標志物

1.1.1 酶學標志物

基質金屬蛋白酶（MMP）是自然界進化中高度保守的一類蛋白酶，參與缺血再灌注后及溶栓后的出血轉化，失調的MMP介導一系列神經血管及腦實質損傷，缺血性腦卒中短期內血清MMP-9水平升高與腦卒中后3個月的認知功能障礙呈正相關[3]。γ分泌酶參與β淀粉樣蛋白（Aβ）的分泌，在阿爾茲海默病的發展中起著核心的作用[4]。而血管性癡呆患者大腦中也伴有γ分泌酶水平上升及Aβ42的累積。有研究認為，缺血性腦卒中后72 h內γ分泌酶的增高對腦卒中2周后的認知功能障礙有預測作用[5]。神經元特異性烯醇化酶（NSE）是中樞神經系統的特異性標志物，能特異性地反映神經元受損情況，缺血性PSCI患者血清中NSE水平較認知功能正常組高，且與PSCI嚴重程度呈正相關，對PSCI具有一定的診斷價值[6]。

1.1.2 血清炎性指標

炎癥參與腦卒中后的神經損傷，破壞血腦屏障完整性，導致腦組織水腫和神經元死亡。炎癥與認知功能減退之間的潛在機制尚未明確，最近的一些縱向研究涉及炎性標志物與PSCI之間的關系，紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白、白細胞介素6、白細胞介素8和白細胞介素12、類風濕因子（RF）均可作為PSCI的預測因子[7-8]。

1.1.3 激素水平

1.1.3.1 維生素D? 維生素D是維持肌肉-骨骼健康所必需的神經甾體激素，測量25（OH）D是估計整個維生素D狀態的最佳方法。維生素D缺乏與肥胖、高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦卒中和癡呆等多種疾病相關。維生素D通過維生素D受體和維生素D激活酶1α-羥化酶對大腦產生多種影響，這些酶廣泛存在于人腦中與認知相關重要區域的神經元和膠質細胞中。維生素D缺乏在腦卒中后非常常見，無論是急性缺血性腦卒中后還是康復期的維生素D缺乏均與PSCI相關[9-10]。

1.1.3.2 低三碘甲狀腺原氨酸（T3）綜合征? 低T3綜合征是急性腦血管疾病的一種常見并發癥，與腦卒中患者預后差、病死率高有關。研究表明，腦卒中急性期的低T3水平增加腦卒中后1個月發生認知功能減退的風險[11]。

1.1.3.3 頭發及唾液皮質醇? 長期接觸糖皮質激素與認知能力受損有關，尤其是在海馬依賴的任務上。腦缺血后血漿皮質醇的升高與神經狀況、認知、功能反應和情緒狀態呈負相關[12]。腦卒中前幾個月頭發高皮質醇濃度較高的患者表現出較大的梗死面積，且腦卒中后6、12、24個月的認知功能下降更為嚴重。與缺血性腦卒中應激引起的睡眠時相唾液皮質醇濃度增高反映了腦卒中急性期皮質醇水平，與缺血性腦卒中2年后的認知功能下降有關[13-15]。

1.1.4 電解質

低血Mg2+對急性缺血性腦卒中的發生和短期功能恢復有不良影響，動物研究證實，提高大腦中鎂的濃度能提高實驗兔的學習和記憶能力，且Mg2+能通過減少AD小鼠的突觸丟失和恢復N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）信號通路來促進記憶恢復[16]。Tu等[17]研究表明，入院時血清Mg2+≤0.82 mmol/L顯著增加腦卒中1個月后發生PSCI的風險，可能是腦卒中后1個月發生PSCI的危險因素。

1.2 腦脊液檢查

腦脊液中的Aβ-42肽和tau蛋白水平是阿爾茲海默癥的敏感標志物，但在血管性癡呆中特異性較低[18]。腦脊液中炎性因子白細胞介素6、腫瘤壞死因子（TNF-α）聯用對血管性認知障礙非癡呆和血管性癡呆的敏感度分別為72.5%和76.3%[19]。缺血性腦卒中患者腦脊液中生長抑素SS含量明顯降低，其降低程度與腦卒中后認知功能損害程度相一致，且發生于額葉皮質、海馬、顳葉皮質、丘腦、紋狀體等部位的缺血性腦卒中腦脊液中生長抑素含量更低，更易發生PSCI[20]。

1.3 遺傳學

1.3.1 基因多態性

腦源性神經生長因子（BDNF）基因（rs6265）中的單核苷酸多態性表現為在密碼子66處Val66Met BDNF前體蛋白中產生纈氨酸（Val）取代甲硫氨酸（Met）。Rezaei等[21]研究表明，Val等位基因攜帶者或Val/Met基因型在缺血性腦卒中后發展為PSD要早于Met/Met基因型，提示Val等位基因在PSD發生、發展中可能起加速作用。血管緊張素轉換酶ACEI/D[插入（I）or缺失（D）]多態性可能與記憶障礙、認知功能減退和癡呆的發病機制有關。Bour等[22]研究發現，ACE DD基因型對執行功能有負面影響，是缺血性腦卒中后認知功能減退的危險因子。

1.3.2 miRNAs

miRNAs在神經元可塑性中起著重要作用，同時參與高級腦功能，如學習、記憶和情緒的調控。血清miR-132、miR-93-5P的表達上調與缺血性腦卒中后的認知功能減退有很大的相關性[23-24]。與正常對照組比較，miR-10b、miR29a-3p、miR-130b-3p在血管性癡呆VD和阿爾茲海默癥AD中明顯下調，且miR-130b-3p在血管性癡呆患者中下降更明顯，有望成為作為診斷和鑒別血管性癡呆和阿爾茲海默癥的特異性生物標志物[25]。

1.4 影像學檢查

神經影像學對PSCI的預測與診斷具有重要意義。通過單光子發射計算體層攝影術（SPECT）發現缺血性腦卒中5個月后MOCA分值與腦卒中急性期前額葉-皮質下回路局部腦血流量呈正相關[26]。18FDG-PET/CT可以顯示與白質病、腦軟化癥和皮質梗死相關的代謝減退，在排除原發性神經退行性模式情況下可以考慮為血管性癡呆[27]。PSCI相關的損傷定位主要位于皮質下，特別是額葉下和眶額白質區，這些病變包括特定區域的單一腦梗死，如占主導地位的丘腦或角回、額葉深區和左半球，以及兩個半球的腦梗死和達到腦組織丟失或損傷臨界閾值的體積驅動性腦梗死[28-29]。前循環梗死患者較后循環和腔梗患者認知功能評分低[30]。缺血性腦卒中合并腦微出血、腦卒中前的白質高信號、灰質萎縮、基底節區擴大的血管周圍間隙均勻腦卒中后較大的認知脆弱性有關[31-34]。基于靜息功能磁共振（RS-fMRI）技術的大腦網絡研究是認知功能障礙診斷和治療的研究熱點，梗死部位在默認網絡和中央執行網絡區的患者缺血性腦卒中后癡呆的發生率較凸顯網絡區高。缺血性PSCI患者默認網絡前扣帶皮層和后扣帶皮層連接減少，背側注意網絡連接減弱[35]，但也有研究發現在缺血性腦卒中急性期和PSCI患者默認網絡的前額葉皮質和左側海馬之間的連接是增強的，這可能是一種代償機制[36]。

1.5 血管因素

1.5.1 腦血管疾病危險因素

高血壓病、糖尿病是腦血管意外發生的高危因素，缺血性腦卒中后急性高血壓反應、H型高血壓患者和血清同型半胱氨酸水平與認知功能障礙的發生率和嚴重程度呈正相關[37-39]。無論是腦卒中前已經存在的高血糖水平還是腦卒中后的應激性高血糖，均與缺血性PSCI的發生有相關性[40-41]。另外，即使是輕微的腎功能減退，也能使腦卒中后2年幾乎所有認知領域認知評分下降的風險增加一倍，血清胱抑素及尿酸在缺血性腦卒中早期PSCI患者中水平較高，對PSCI有一定診斷價值[42]。

1.5.2 血管炎癥、免疫因素

4%～6%的巨細胞性動脈炎患者在病程中會出現缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作，多發梗死性癡呆在巨細胞性動脈炎中偶見報道[43]。53例梅毒性血管炎患者在缺血性腦卒中有7例出現記憶減退[44]。系統性紅斑狼瘡患者約81%會出現認知功能障礙，磁共振成像（MRI）通常表現為多發梗死灶[45]。成人多發梗死性癡呆亦有報道見于X連鎖淋巴細胞增生綜合征[46]。

1.5.3 遺傳性血管病

目前認為5%～10%的腦血管病可歸因于單基因遺傳病，這類患者常表現為中青年起病的缺血性或出血性腦卒中，在后期大多合并認知功能損害。皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL），其發病機制是位于19號染色體的NOCTH-3基因發生突變，認知功能障礙呈進行性發展。CARASIL是由HtrA絲氨酸蛋白酶1（HTRA1）基因突變導致的常染色體隱性遺傳疾病，進行性認知功能損害多在30歲左右出現。CARASAL突變基因CAST位于染色體20q13區域，臨床上表現為頑固性高血壓、缺血和出血性腦卒中以及晚期認知功能減退三聯征[47]。最近的一項研究表明，典型多發梗死型癡呆是由COL4A1的3′UTR突變引起的[48]。

2 小結

目前，PSCI治療手段有限，對PSCI人群的早期發現和管理是減慢認知功能惡化和促進患者康復的關鍵。雖然在PSCI的預測和診斷已取得一些進展，但很多方面仍不明確，需進一步探索特異性的生物學標志物和預測因子，為PSCI的診斷提供依據。

[參考文獻]

[1]? 董強，郭起浩，羅本燕，等.卒中后認知障礙管理專家共識[J].中國卒中雜志，2017，12（6）：519-531.

[2]? Qu Y，Zhuo L，Li N，et al. Prevalence of post-stroke cognitive impairment in china：a community-based， cross-sectional study [J]. PLoS One，2015，10（4）：e0122864.

[3]? Zhong C，Bu X，Xu T，et al. Serum matrix metalloproteinase-9 and cognitive impairment after acute ischemic stroke [J]. J Am Heart Assoc，2018，7（1）：e007776.

[4]? Raven F，Ward JF，Zoltowska KM，et al. Soluble Gamma-secretase modulators attenuate Alzheimer′s beta-amyloid pathology and induce conformational changes in presenilin 1 [J]. EBio Med，2017，24：93-101.

[5]? Mijajlovic MD，Pavlovic A，Brainin M，et al. Post-stroke dementia-a comprehensive review [J]. BMC Med，2017，15（1）：11.

[6]? 林馬明，丁兆，王云，等.缺血性卒中患者血清NSE和BDNF水平變化與認知功能的相關性分析[J].中國病案，2018，19（11）：103-106.

[7]? Narasimhalu K，Lee J，Leong YL，et al. Inflammatory markers and their association with post stroke cognitive decline [J]. Int J Stroke，2015，10（4）：513-518.

[8]? Zhu Z，Chen L，Guo D，et al. Serum rheumatoid factor levels at acute phase of ischemic stroke are associated with poststroke cognitive impairment [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2019，28（4）：1133-1140.

[9]? Chen H，Liu Y，Huang G，et al. Association between vitamin D status and cognitive impairment in acute ischemic stroke patients：a prospective cohort study [J]. Clin Interv Aging，2018，13：2503-2509.

[10]? Xu T，Zhong C，Peng Y，et al. Serum 25-hydroxyvitamin D deficiency predicts poor outcome amongst acute ischaemic stroke patients with low high density lipoprotein cholesterol [J]. Eur J Neurol，2016，23（12）：1763-1768.

[11]? Chen H，Wu Y，Huang G，et al. Low triiodothyronine syndrome is associated with cognitive impairment in patients with acute ischemic stroke：a prospective cohort study [J]. Am J Geriatr Psychiatry，2018，26（12）：1222-1230.

[26]? Nakaoku Y，Oishi N，Hase Y，et al. Montreal cognitive assessment score correlates with regional cerebral blood flow in post-stroke patients [J]. Clin Neurol Neurosurg，2018，174：68-74.

[27]? Zukotynski K，Kuo PH，Mikulis D，et al. PET/CT of Dementia [J]. AJR Am J Roentgenol，2018，211（2）：246-259.

[28]? Kalaria RN，Akinyemi R，Ihara M. Stroke injury，cognitive impairment and vascular dementia [J]. Biochim Biophys Acta，2016，1862（5）：915-925.

[29]? Zhao L，Biesbroek JM，Shi L，et al. Strategic infarct location for post-stroke cognitive impairment：a multivariate lesion-symptom mapping study [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2018，38（8）：1299-1311.

[30]? Tu J，Wang LX，Wen HF，et al. The association of different types of cerebral infarction with post-stroke depression and cognitive impairment [J]. Medicine（Baltimore），2018，97（23）：e10919.

[31]? Christ N，Mocke V，Fluri F. Cerebral microbleeds are associated with cognitive decline early after ischemic stroke [J]. J Neurol，2019，266（5）：1091-1094.

[32]? Zhao L，Wong A，Luo Y，et al. The additional contribution of white matter hyperintensity location to post-stroke cognitive impairment：insights from a multiple-lesion symptom mapping study [J]. Front Neurosci，2018，12：290.

[33]? Sagnier S，Catheline G，Dilharreguy B，et al. Admission brain cortical volume：an independent determinant of poststroke cognitive vulnerability [J]. Stroke，2017，48（8）：2113-2120.

[34]? Arba F，Quinn TJ，Hankey GJ，et al. Enlarged perivascular spaces and cognitive impairment after stroke and transient ischemic attack [J]. Int J Stroke，2018，13（1）：47-56.

[35]? Peng CY，Chen YC，Cui Y，et al. Regional coherence alterations revealed by resting-state FMRI in post-stroke patients with cognitive dysfunction [J]. PLoS One，2016， 11（7）：e0159574.

[36]? Ding X，Li CY，Wang QS，et al. Patterns in default-mode network connectivity for determining outcomes in cognitive function in acute stroke patients [J]. Neuroscience，2014，277：637-646.

[37]? 楊翠，樊凡，王慶松.缺血性腦卒中患者急性高血壓反應與腦卒中后認知功能障礙的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（10）：1023-1026.

[38]? 吳紀霞，莊雷，劉潔一，等.缺血性血管性認知障礙與血漿生化預測指標的探討[J].中國實用神經疾病雜志，2018， 21（2）：188-192.

[39]? 張填，朱嫻，趙振強.H型高血壓與缺血性腦卒中后認知功能障礙的相關性[J].中國老年學雜志，2019，39（5）：1048-1051.

[40]? Lim JS，Kim C，Oh MS，et al. Effects of glycemic variability and hyperglycemia in acute ischemic stroke on post-stroke cognitive impairments [J]. J Diabetes Complications，2018，32（7）：682-687.

[41]? 周邑東，袁懷武，計仁杰，等.缺血性卒中后應激性高血糖與早期血管性認知功能障礙的相關性[J].中國醫學科學院學報，2017，39（6）：749-755.

[42]? 丁娜，張志軍.腦梗死患者認知功能障礙與血清胱抑素C、血尿酸水平的相關性分析[J].成都醫學院學報，2018， 13（6）：686-689.

[43]? Solans-Laque R，Bosch-Gil JA，Molina-Catenario CA，et al. Stroke and multi-infarct dementia as presenting symptoms of giant cell arteritis：report of 7 cases and review of the literature [J]. Medicine （Baltimore），2008，87（6）：335-344.

[44]? Ahbeddou N，El Alaoui Taoussi K，Ibrahimi A，et al. Stroke and syphilis：a retrospective study of 53 patients [J]. Rev Neurol （Paris），2018，174（5）：313-318.

[45]? Berlit P. Neuropsychiatric disease in collagen vascular diseases and vasculitis [J]. J Neurol，2007，254（S2）：Ⅱ87-Ⅱ89.

[46]? Blackburn PR，Lin WL，Miller DA，et al. X-linked lymphoproliferative syndrome presenting as adult-onset multi-infarct dementia [J]. J Neuropathol Exp Neurol，2019，78（5）：460-466.

[47]? 余炎炎，洪道俊.單基因遺傳性腦血管病的分類和診斷[J].臨床薈萃，2018，33（3）：199-207.

[48]? Siitonen M，Borjesson-Hanson A，Poyhonen M，et al. Multi-infarct dementia of Swedish type is caused by a 3′UTR mutation of COL4A1 [J]. Brain，2017，140（5）：e29.

（收稿日期：2019-09-11? 本文編輯：李亞聰）

[基金項目] 江蘇省高校自然科學研究重大項目（16KJA3100 06）;揚州大學研究生實踐創新計劃項目（XSJCX18_089）。

[作者簡介] 高滿滿（1994.5-），女，揚州大學2017級中西醫結合腦病專業在讀碩士研究生，主要從事神經系統疾病的中西醫結合防治的實驗與臨床研究。

[通訊作者] 顏丙春（1983.2-），男，博士，副教授，主要從事神經系統疾病的中西醫結合防治的實驗與臨床研究。