尼可地爾對梗阻性冠心病患者冠狀動脈微循環(huán)障礙的影響

官 兵，蘇 楊，韋旭斌，張 瑩

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)，昆明云南 650101）

近40 余a 來，隨著循證醫(yī)學和冠狀動脈有創(chuàng)性、無創(chuàng)性診斷技術(shù)的迅速發(fā)展，冠狀動脈微循環(huán)功能異常的臨床現(xiàn)象受到人們的高度重視。為此，2013 年歐洲心臟病學會（ESC）在《穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南》（以下稱《指南》）中正式將此病命名為冠狀動脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）[1]；我國為了在該領(lǐng)域能更加深入的開展基礎(chǔ)和臨床研究，于2017 年5 月由中華醫(yī)學會心血管病學分會多個專業(yè)學術(shù)組的，在該領(lǐng)域具有深厚造詣的資深專家，首次在世界范圍內(nèi)編訂了《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》（以下稱《中國專家共識》）[2]，明確將本類病變定義為冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD），并給出了治療建議，但對合并阻塞性穩(wěn)定型冠狀動脈疾病的CMVD 診斷及治療，仍是值得探索的領(lǐng)域。尼可地爾被推薦為冠狀動脈微血管心絞痛的首選藥物[3]。所以，本研究通過有創(chuàng)冠狀動脈造影檢出梗阻型冠心病伴CMVD，測定腺苷負荷心肌微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）及腺苷負荷心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）心肌灌注儲備指數(shù)（myocardial perfusion reserve index，MPRI）作為觀測微循環(huán)障礙的指標，觀察、評價尼可地爾治療冠心病患者CMVD 的效果。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象入選標準：連續(xù)選取2016 年10 月至2018 年9 月因缺血性癥狀和體征而入住昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科患者21 例，經(jīng)冠狀動脈介入造影顯示梗阻性冠心病（≥1 支心外膜冠狀動脈血管，管徑狹窄≥50%、冠脈血流儲備分數(shù)（FFR）≤0.8 為阻塞性冠心病）[4]，同時以冠狀動脈內(nèi)壓力/溫敏導絲系統(tǒng)測定IMR，并依據(jù)IMR確定伴有CMD。梗阻性冠心病伴CMD 診斷是異常的冠脈容量血流儲備（coronary volumetric flow reserve，CFR），即腺苷負荷的CFR ＜2.3[5]；IMR ＞23，EER ＜0.8[6]。同時期行腺苷負荷CMR 及靜息狀態(tài)成像檢查。而非CMD 排除標準即:IMR ＜22。

1.1.2 一般臨床資料研究篩選完成冠狀動脈內(nèi)生理學評估符合FFR＜0.8、CFR＜2.3、IMR≥23的CMVD 患者入選該試驗，分組及相關(guān)的臨床資料特征見表1，兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 IMR 的檢測冠狀動脈造影按常規(guī)方法進行，運用0.014 英寸壓力/溫敏導絲系統(tǒng)測量冠脈血流儲備分數(shù)（fraction flow reserve，F(xiàn)FR）及IMR。先在體外將壓力導絲水平放置，使壓力導絲前端感應(yīng)器放置于室溫生理鹽水中進行校零。后經(jīng)6F 的引導管將壓力導絲的壓力感應(yīng)器推送至導管開口處，然后調(diào)制EQUALIZE 值在-10～+10 之間，再將壓力導絲送入到病變血管遠端（距導管口＞5 cm）。然后將Radi Analyzer 系統(tǒng)調(diào)至測定CFR界面，測量遠端冠脈血管內(nèi)壓力（Pd）。測定IMR之前首先從導引導管內(nèi)彈丸式預推1 次3 mL 室溫生理鹽水，如壓力導絲感應(yīng)器顯示溫度下降＞2℃，則以140 μg/(kg·min)的速度靜脈泵入ATP（系沈陽光大制藥有限公司生產(chǎn)），使冠脈達到最大充血狀態(tài)，ATP 泵入90 s 后，分3 次每次抽取3 mL 室溫生理鹽水快速（＜0.25 s）推入至冠脈遠端，并在基線水平重復測定3 次平均傳輸時間（TmnHyp），IMR 值采用公式Pd×Tmn 計算[7]。心外膜冠脈存在側(cè)支循環(huán)，則引入動脈內(nèi)崁壓放置預擴球囊阻塞冠脈近端，測量的壓力數(shù)值是Pw，來矯正狹窄所造成的血流動力學影響，校正公式為IMR＝Pa×Tmn×[（Pd-Pw）/（Pa-Pw）]，其中Pa 為導管測得的主動脈內(nèi)壓力，Pw 代表冠狀動脈內(nèi)球囊充氣完全封堵管腔后冠狀動脈內(nèi)壓。FFR 值在IMR 測定過程中同時檢測出來，CFR 由最大充血時血流的平均峰值速度（APV）與靜止時APV 的比值導出。給藥結(jié)束后繼續(xù)記錄30 s，取最低FFR 值為最終測量結(jié)果（圖1）。給藥過程中應(yīng)注意觀察患者不良反應(yīng)，如房室傳導阻滯、低血壓、心悸、呼吸困難、胸悶等。

本例68 歲男性心絞痛患者靜息心電圖正常，運動心電圖因嚴重心絞痛提前終止。其被轉(zhuǎn)做侵入性冠狀動脈造影，見圖2A、2B，前降支及對角支狹窄60%～70%。3-T CMR 血管造影（正常射血分數(shù)60%；無局部壁運動異常），無明顯的局部可逆灌注缺損，晚期Gadoliniumenhancement（LGE）成像無心肌梗死，提示梗阻性心外膜CAD。行腺苷負荷MR 檢查，見圖2C 心肌灌注減低，見圖2D中間層面各節(jié)段波峰上升一致，上升緩慢，Segment1、2、3、4、5、6 峰值信號約為左心室血池峰值信號的20%（＞50%正常），為低灌注節(jié)段MPRI=1.32 整體受損（＜1.4），與2 條冠脈IMR ＞25 U 升高的阻塞性冠狀動脈相對應(yīng)。本病例表明，CMR 可以為微血管缺血提供客觀的一站式評估，潛在地避免了多次檢測和侵入性操作。

圖1 2 組患者治療前后IMR 壓力曲線圖Fig.1 IMR pressure curves before and after treatment in the two groups

圖2 應(yīng)用腺苷負荷冠狀動脈介入造影和腺苷負荷CMR 評價微血管誘導缺血Fig.2 Application of load interventional angiography and load CMR to evaluate microvascular induced ischemia

1.2.2 磁共振心肌腺苷負荷和（或）靜態(tài)灌注成像采用Philip 公司Achieva 3.0T，TX 多源發(fā)射磁共振儀掃描儀。心臟腺苷負荷和（或）靜態(tài)灌注顯像，采用動態(tài)成像技術(shù)，以電影方式記錄對比劑釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA）首次通過左心室灌注心肌的過程。首先持續(xù)靜脈注射ATP 注射液，劑量為140 μg/(kg·min)。用藥時間為6 min，靜滴3 min 后注射對比劑并采集圖像，做心肌首過灌注掃描，在3 個左心室（LV）短軸成像切片（基底、中和遠端LV 切片）中獲得灌注圖像。

灌注掃描結(jié)束后，再經(jīng)高壓注射器給予2 次注入造影劑Gd-DTPA 液，劑量為140 μg/(kg·min)。以TrueFISP 掃描成像在對比劑注入10 min 后行延遲增強掃描；延遲掃描結(jié)束后，再次注射對比劑，記錄靜態(tài)圖像，用來測定FFR、左心室容量（LV）和質(zhì)量，均使用標準化方法進行[8]。

采集的MRI 圖像使用飛利浦Achieva 3.0T TX多源發(fā)射磁共振儀配套工作站（EWS）后處理心臟軟件包進行分析、計算、處理，包括左心室心肌灌注CMRI 評價、左心室心肌DE-MRI 評價及心臟電影對心功能的評價。對MR 掃描圖像由2 名以上診斷醫(yī)師在雙盲情況下進行分析判讀。

CMR 圖像上選定感興趣區(qū)域（ROI），ROI 的LV 空腔區(qū)域被手動調(diào)節(jié)以包括空腔內(nèi)的最大信號強度區(qū)域。MPRI 定義為：MPRI＝RUstress/RUrest。RU 被定義為第1 次心肌灌注時間-強度曲線的最大上斜率與第一遍LV 腔時間-強度曲線的最大上斜率之間的比值，即采用半定量分析由研究者對標準化后的信號強度用圖像分析軟件繪制各節(jié)段心肌及對應(yīng)層面LV 血池時間-信號強度也肌灌注曲線，根據(jù)各節(jié)段灌注曲線的特點，在不同心肌灌注等級的區(qū)域內(nèi)選擇不同位置的ROI 并繪制各個ROI 的時間-信號強度（T-SI）（SI-T）心肌灌注曲線，用各個ROI 峰值信號強度除以該ROI 所在層面左也室血池獲得相對峰值信號強度，分別記錄不同心肌灌注等級區(qū)域內(nèi)各個ROI 的相對峰值信號強度（SImax）、最大上升敘率Slopmax，S=（SImax-SImin）/△T。使用AHA 16 段模型（心尖未成像），在2 張圖像數(shù)據(jù)由于高應(yīng)力心率獲得的情況下，數(shù)據(jù)被記錄12 段，平均MPRI 是12 段的平均值，計算跨壁MPRI[9]，見圖2 C、2D 顯示了1位使用CMR MPRI 評估微血管性心絞痛的患者。

冠狀動脈介入造影及心臟核磁共振檢查前，長效硝酸鹽、短效鈣通道阻滯劑、α-阻滯劑、β-阻滯劑和ACE-I/血管緊張素II 受體拮抗劑在24小時內(nèi)停用，長效鈣通道阻滯劑在IMR 和CMRI測試前保持48 h。在測試前4 h 內(nèi)不服用舌下硝酸甘油。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

研究篩選完成冠狀動脈內(nèi)生理學評估符合FFR＜0.8、CFR＜2.3、IMR≥23 的CMVD 患者入選該試驗，分組及相關(guān)的臨床資料特征見表1。21例梗阻性心外膜CAD 患者冠脈造影定量分析的冠脈造影顯示有顯著性狹窄（66±9）%。

2.2 試驗完成后兩組患者比較

2.2.1 尼可地爾治療兩組患者冠狀動脈造影結(jié)果比較入選阻塞性冠心病（遠端血管FFR≤0.8、IMR≥25)的兩組患者尼可地爾治療前CFR、IMR比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；并且兩組均有CMD 受損心肌的MPRI＜1.4（P＞0.05)，見表2。尼可地爾組治療后CFR、MPRI、Pd/mmHg 顯著高于對照組（P＜0.01），也顯著高于本組治療前（P＜0.05）；尼可地爾組治療后IMR 顯著低于對照組（P＜0.01），也顯著低于本組治療前（P＜0.05）；FFR 值尼可地爾組治療后與本組治療前以及對照組治療后無差異（P＞0.05），見表2。

2.2.2 尼可地爾治療后兩組患者CMR 檢查對照組負荷腺苷灌注心肌呈低灌注區(qū)表現(xiàn)（圖3），治療組其峰值信號強度,曲線上升斜率及對達峰時間改善（縮短）信號對比增強率均明顯高于本組治療前（P＜0.05），見表2，其心肌信號強度-時間曲線的峰值信號增強約40%，見圖3；尼可地爾治療后其峰值信號強度,曲線上升斜率及信號對比增強率也明顯高于治療期（P＜0.05），見表2，心肌信號強度-時間曲線的峰值信號增強約60%（圖4）。僅通過檢測心室中短軸節(jié)段，尼可地爾治療后，治療組比較對照組的平均跨壁MPRI 顯著增高（P＜0.01），見表2。

3 討論

因為CMD 在臨床中廣泛存在，并且CMD 是冠心病遠期預后及心血管事件發(fā)生的獨立預測指標[10]，所以CMD 的臨床治療也必須引起高度重視。CMD 被定義為冠狀動脈微循環(huán)異常導致斑片狀、廣泛性心內(nèi)膜下心肌缺血，而非梗阻性冠心病心外膜冠脈狹窄引起的心肌缺血[11]。超過60%阻塞性冠心病患者共存微血管病變[12]。阻塞性冠心病患者的CMVD，主要病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞功能障礙，以及血管腔阻塞[13]；許多因素被認為是CMVD 的致病因素，包括動脈粥樣硬化性疾病的危險因素、激素和結(jié)構(gòu)因素[2]等。所以，在心絞痛的阻塞性冠心病患者中，確認其伴隨CMD，并引起的癥狀仍然具有挑戰(zhàn)性，其引起的心肌缺血仍然是臨床心臟病學實踐中的一個診斷難題，而且對這類患者的治療也是臨床實踐中非常值得探討的。

診斷CMVD 目前仍然沒有統(tǒng)一標準，2003 年Fearon 等[14]提出了IMR 的概念，術(shù)者在冠狀動脈介入治療時直接測定，IMR 可量化冠脈微循環(huán)功能障礙的嚴重程度，測定時不依賴心外膜動脈狹窄程度[15]，避免側(cè)支循環(huán)對狹窄遠端血流的影響是植入近端阻塞球囊，反映的是冠脈微循環(huán)的病變，所以IMR被認為是目前最敏感、最準確的評估冠脈微循環(huán)損害程度的指標[16]。合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 的診斷，在穩(wěn)定性心絞痛和CMD 女性的患者中，CMD 可以通過IMR 閾值≥25 U[17-18]來識別。而且升高的IMR 則與較低的Duke 大學運動負荷缺血分數(shù)[18]相關(guān)，具有預測長期重大心臟不良事件的價值[19]。

表1 兩組患者臨床資料比較（）Tab.1 A comparison of the clinical data of the two groups（）

表1 兩組患者臨床資料比較（）Tab.1 A comparison of the clinical data of the two groups（）

表2 尼可地爾治療后兩組FFR 值、IMR 值、MPRI 值比較（）Tab.2 Comparisons of FFR、IMR and MPRI values between the two groups after nicodil treatment（）

表2 尼可地爾治療后兩組FFR 值、IMR 值、MPRI 值比較（）Tab.2 Comparisons of FFR、IMR and MPRI values between the two groups after nicodil treatment（）

與治療前比較，*P＜0.05；與治療后對照組比較，##P＜0.01。

圖3 對照組腺苷負荷后心肌灌注儲備成像Fig.3 Myocardial perfusion reserve imaging after adenosine loading in the control group

圖4 尼可地爾治療后腺苷負荷后心肌灌注儲備成像Fig.4 Myocardial perfusion reserve imaging after adenosine loading after nicordil treatment

對合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 的診斷，《中國專家共識》的建議[2]：在PCI 治療解除心外膜冠狀動脈狹窄病變后，如注射腺苷后測量的CFR ＜2.0，可確診合并阻塞性冠狀動脈病變存在的CMD[20]；CMR 顯像顯示心肌灌注缺損或釓延遲顯像增強，可診斷為CMVD。

心肌缺血診斷的金標準是核素掃描，但隨著磁共振技術(shù)可獲得高分辨力圖像等的發(fā)展，其已逐漸成為無創(chuàng)評估心臟結(jié)構(gòu)、功能、心肌缺血[21]的金標準，并且無創(chuàng)性CMR 測定MPRI 可用于檢測有創(chuàng)性負荷冠狀動脈造影所確定的CMD[9]。

正常情況下心肌的耗氧量和氧供保持平衡狀態(tài)，為了反映冠狀動脈在負荷狀態(tài)下增加血流量的能力，用冠狀動脈最大能力擴張時（充血狀態(tài)）和靜息狀態(tài)下的心肌血流量之比來表示，即MPRI，即CMR 能通過延遲增強掃描顯像心肌灌注來反映心肌微循環(huán)的狀態(tài)。在心絞痛患者中，已取得臨床驗證的CMR 檢測可以診斷冠心病，并能夠客觀地評估心外膜和微血管心絞痛，即測出CMRI[22]；Pepine C J 等[23]研究，對女性X 綜合征的患者，經(jīng)CMR 腺苷首次灌注，平均跨壁心肌MPRI 為1.83±0.5 診斷出CMD。所以CMRI 可以用作診斷CMD 的一種非侵入性工具。基于此，我們納入標準是通過冠狀動脈介入檢查，經(jīng)溫敏/壓力導絲系統(tǒng)測定CFR、IMR 值，檢出梗阻性冠心病的CMVD，在冠狀動脈二級治療的基礎(chǔ)上給予尼可地爾口服治療六個月以上受試者，對照不用尼可地爾為參考組，復查IMR、MPRI，觀察尼可地爾治療梗阻性冠心病伴CMVD 效果。本研究的結(jié)果：在穩(wěn)定型梗阻性冠心病患者，伴有由創(chuàng)傷性IMP所定義的CMVD 在尼可地爾治療后，首次CMR 灌注時降低了MPRI，改善了冠狀動脈微循環(huán)障礙。

Alexander L 等[22]的研究，MPRI 閾值1.4 是檢測阻塞性冠心病（FFR≤0.8）誘發(fā)心肌缺血的最佳閾值（AUC:0.95；95%置信區(qū)間0.85～0.99，P＜0.001），其阻塞性冠心病遠端心肌缺血為真陽性;對照組正常心肌為真陰性；而MPRI 閾值為1.6時，陰性預測值較高（95% CI:79%～99%；95%CI:77%～99%）用于排除CMD 引起的明顯誘導性缺血[27]。我們測定尼可地爾治療前兩組MPRI（1.42±0.68 vs 1.48±0.7）低于1.6 診斷這組冠心病患者伴有CMVD。另外De Bruyne 等[24]，以梗阻性心外膜CAD 下游心肌為代表的MPRI 截止閾值，采用FFR（≤0.8）方法[24]確定MPRI 截止閾值，得到MPRI 閾值也是1.4。

《中國專家共識》依據(jù)冠狀動脈微血管功能為終點的隨機臨床研究或非隨機觀察研究[25]，推薦了對CMVD 治療[2]，其中以急性ST 段抬高型心肌梗死合并CMVD 的治療給出了綜合各種藥物的治療，而本研究是探討對穩(wěn)定性梗阻型冠心病合并CMVD治療。尼可地爾是三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開放劑，在結(jié)構(gòu)上屬于硝酸鹽類可開放血管平滑肌ATP 敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel），加速鉀離子從細胞內(nèi)流出，從而減少鈣離子內(nèi)流，擴張冠脈微循環(huán)的小血管，改善冠脈微循環(huán)功能[26]；同時減輕心臟前負荷；還可增加環(huán)磷鳥苷（cGMP）合成而擴張微循環(huán)血管。可有效擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，因此尼可地爾應(yīng)作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選推薦藥物[27]。尼可地爾對于患者CMVD 長期預后的影響尚不明了[2]，本研究初步觀察到尼可地爾長期治療合并阻塞性冠心病降低了IMR（P＜0.01）、MPRI（P＜0.01），取得了治療CMVD 良好效果。

總之，本研究驗證了6 個月長期口服尼可地爾可有效治療阻塞性冠心病患者伴發(fā)的CMVD。但這項研究也有幾個潛在的局限性：入選的病例是冠狀動脈造影定義的梗阻性冠心病，阻塞性冠心病可能與較低的平均MPRI 的血管區(qū)域變化和節(jié)段性視覺灌注異常有關(guān)；盡管磁共振能夠通過心肌灌注成像間接反應(yīng)冠狀動脈微循環(huán)變化，但仍需要擴大病例，額外的長期隨訪，以確定心肌灌注儲備的無創(chuàng)性和有創(chuàng)性措施之間的關(guān)系；以及進一步確認CMR 衍生的MPRI 測試導致改善心血管結(jié)果。