粉體處理方式對非諾貝特膠囊溶出度的影響

劉登(山東理工職業學院化工學院，山東 濟寧 272067)

0 引言

非諾貝特是氯貝特類降血脂藥物，其中市售膠囊制劑力平之?為每日服用一粒，與餐同服，非諾貝特在血漿中沒有原型存在，吸收進入人體后，在肝臟迅速被酯酶水解為活性代謝產物非諾貝特酸，通常服藥后5 小時可達最大血漿濃度，非諾貝特酸在血液中消除半衰期約為20 小時[1]。非諾貝特原料在水中幾乎不溶解，logP 值為5.24[2]，在消化道內吸收的限速步驟為溶出步驟。本文的優勢在于采用常規的易于商業化生產的工藝制備成品并與市售制劑的溶出曲線相似。

1 儀器與試藥

Y50 型氣流粉碎機(上海賽山粉體機械制造有限公司)，攪拌珠磨機(天創粉末)，噴霧干燥機(上海順儀科技)，LBL-1型流化床制粒包衣機(重慶市科旭制藥機械設備制造有限公司),78X-2 型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，ZRS-4型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)；752C 型紫外分光光度計(上海第三分析儀器廠)；粒度檢測儀(malvern mastersizer 2000)。

非諾貝特(江蘇恩華制藥有限公司)，微晶纖維素(安徽山河)，預膠化淀粉(卡樂康)交聯聚維酮(BASF)，十二烷基硫酸鈉(BASF)，硬脂酸鎂(安徽山河)力平之?(RECDIPHARM FONTAINE 批號 24813)。

2 方法

2.1 處方 規格：200mg

成分 單粒重量組成(mg) 百分組成(%)非諾貝特 200 57.3十二烷基硫酸鈉 7 2.0微晶纖維素 100 28.7預膠化淀粉 30 8.6水30 /交聯聚維酮 7 2.0硬脂酸鎂 5 1.4

2.2 原輔料預處理

a：原料經過氣流粉碎；b：原料與十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素和預膠化淀粉混合后經過氣流粉碎；c：原料與十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素和預膠化淀粉經過攪拌珠磨后噴霧干燥。攪拌珠磨參數為采用0.1mm 的氧化鋯球，將原輔料混合物加水制成5%(w/w)的混懸液體，500 轉每分研磨90min，后進行噴霧干燥。

2.3 膠囊制備

A：將預處理后的物料a 與輔料進行混合，并用水為粘合劑，進行流化床頂噴制粒。

B:將預處理后的物料b 直接用水為粘合劑，進行流化床頂噴制粒。

C：將預處理后的物料c 直接用水為粘合劑，進行流化床頂噴制粒。

流化床制粒參數為加漿速度2.2g/min,風量150～200，霧化壓力10～15psi，進風溫度60～90℃，出風溫度20～25℃。顆粒過24 目篩后，外加交聯聚維酮和硬脂酸鎂總混，灌裝膠囊。

3 結果、溶出曲線

3.1 對預處理后的物料進行粒度分析[3]，結果如表1。

表1 預處理物料的粒度分布

3.2 溶出檢測結果

溶出方法[4]采用FDA 提供的溶出方法，槳法75r/min，溶出介質為0.025mol/L 的十二烷基硫酸鈉水溶液，1000ml，在10/20/30/40/60 min 時取樣檢測溶出度。根據溶出檢測結果繪制溶出曲線，如圖1 所示。對比膠囊B 與市售產品溶出曲線的相似因子[5]。

檢測和計算結果如下：

表2 溶出檢測結果

圖1 溶出曲線

4 結語

溶出結果表明，采用原輔料共同混合后進行氣流粉碎的處理方式與力平之的溶出最為相似，原輔料混合后在進行氣流粉碎對非諾貝特溶出的促進作用明顯高于僅對原料進行微粉化處理，原理可能為非諾貝特充分的分散到輔料中，避免因為粒徑極小的原料再次聚集而減慢溶出。采用濕法研磨的工藝制備的膠囊溶出則明顯快于力平之，推測服用同樣劑量的此工藝膠囊生物利用度高于力平之，可以考慮降低單次服藥的劑量，滿足生物利用度的同時，可降低副作用和節省成本。