乙酰丁二酸二甲酯合成工藝探究

劉子洋 崔北文 王紅強(qiáng) 馬飛飛 李曉蘭 張吉曄 (1. 彩客化學(xué)(滄州)有限公司，河北 滄州 061600； 2. 河北省染料與顏料中間體工程技術(shù)研究中心，河北 滄州 061600)

1 概述

乙酰丁二酸二甲酯，英文名稱Dimethyl acetylsuccinate(簡(jiǎn)稱DMAS)，分子式C8H12O5，分子量188.18，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

該化合物是一種重要的有機(jī)合成中間體，由于其分子結(jié)構(gòu)中含有三個(gè)羰基，與羰基相連的三個(gè)α 位氫極其活潑，表現(xiàn)出很強(qiáng)的分子活性，在染料、醫(yī)藥、食品添加劑、農(nóng)藥殺蟲劑、殺菌劑等領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛地應(yīng)用。同時(shí)，乙酰丁二酸二甲酯的研究和應(yīng)用領(lǐng)域還在不斷的拓展，,被用于多種雜環(huán)化合物的合成，在精細(xì)化工領(lǐng)域的防銹添加劑、特殊性能和用途的涂料、阻垢緩蝕劑、合成樹脂的增塑劑、粘結(jié)劑、光學(xué)材料、防縮整理劑等合成方面均有應(yīng)用，其應(yīng)用市場(chǎng)前景非常廣闊。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)乙酰丁二酸二甲酯的廠家較少，市場(chǎng)上的乙酰丁二酸二甲酯大多依賴歐美和日本市場(chǎng)的進(jìn)口，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有很大缺口。DMAS 合成工藝技術(shù)水平的不斷優(yōu)化和提高是促進(jìn)該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)化的有效途徑。本文對(duì)乙酰丁二酸二甲酯的主要用途、已有的合成反應(yīng)機(jī)理、合成工藝路線進(jìn)行介紹，并對(duì)反應(yīng)路線的優(yōu)點(diǎn)和不足進(jìn)行分析，針對(duì)影響產(chǎn)品收率的關(guān)鍵工序——順丁烯二酸二甲酯乙酰化，展開實(shí)驗(yàn)研究，研究開發(fā)一條高效的乙酰丁二酸二甲酯合成工藝路線。

2 乙酰丁二酸二甲酯主要應(yīng)用領(lǐng)域簡(jiǎn)介

2.1 染料的合成

乙酰丁二酸二甲酯是多種有機(jī)合成染料的中間體，在染料工業(yè)中具有非常重要的地位。以下是以乙酰丁二酸二甲酯為原料合成的部分染料及其特點(diǎn)(表1)。

表1 DMAS合成染料及特點(diǎn)

2.2 有機(jī)中間體的合成

以乙酰丁二酸二甲酯為原料，可以合成吡唑啉酮。由于吡唑酮環(huán)的 4 位具有高活性，在紡織、感光、醫(yī)藥等領(lǐng)域作為原料有著重要應(yīng)用，也可用于合成偶氮染料、氧雜菁(Oxonol)染料、花菁染料。乙酰基丁二酸二甲酯法合成吡唑啉酮，具有工藝流程簡(jiǎn)潔、產(chǎn)品收率高、安全環(huán)保等特點(diǎn)，對(duì)吡唑啉酮類化合物的生產(chǎn)具有重要意義。

2.3 食品添加劑的合成

乙酰丁二酸二甲酯可以應(yīng)用于食用色素和煙用香精的合成。以檸檬黃為例，它是將乙酰丁二酸二甲酯在碳酸氫鈉水溶液中溶解后，經(jīng)過水解得到的人工色素，具有安全環(huán)保、無(wú)毒、體內(nèi)無(wú)殘留等特點(diǎn)。因此，可在食品、藥品、化妝品的生產(chǎn)中作為添加劑廣泛應(yīng)用。

2.4 農(nóng)藥殺菌劑、殺蟲劑的合成

乙酰丁二酸二甲酯在農(nóng)藥領(lǐng)域也有很好的應(yīng)用，例如：以乙酰丁二酸二甲酯為原料可以合成多種嘧啶基丙烯胺酯類農(nóng)用殺菌劑，既可以用于治療瓜類的白粉病原菌、也可以防治草莓、黃瓜的灰霉病等；以乙酰基丁二酸二甲酯與苯胺重氮鹽等為原料經(jīng)縮合、閉環(huán)、水解等工藝可以合成吡唑啉酮類殺蟲劑；以乙酰丁二酸二甲酯等為原料可以合成昆蟲保幼激素類似物的發(fā)色團(tuán)，應(yīng)用于農(nóng)用化學(xué)領(lǐng)域。

3 乙酰丁二酸二甲酯現(xiàn)有合成工藝路線及反應(yīng)原理

3.1 2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯合成法

該工藝以化合物2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯為起始物料，經(jīng)過氧化和酯化反應(yīng)合成DMAS，具體工藝為在丙酮溶劑中分別加入2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯、三氧化鉻、濃硫酸，在強(qiáng)酸條件下，2-乙酰基- 4-醛基丁酸甲酯被氧化生成乙酰基丁二酸單甲酯，然后在乙醚溶劑中用重氮甲烷與乙酰基丁二酸單甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)，生成DMAS:

用此工藝合成DMAS 時(shí)，第一步氧化反應(yīng)的原料2-乙酰基-4-醛基丁酸甲酯不容易得到，而且合成2-乙酰基-4-醛基丁酸甲酯需要進(jìn)行多步反應(yīng)；第二步反應(yīng)需在乙醚溶劑中進(jìn)行，其反應(yīng)條件不易達(dá)到，反應(yīng)過程較難控制，由于乙醚閃點(diǎn)很低，還有一定的安全隱患，不適合大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

3.2 乙酰乙酸甲酯與氯乙酸甲酯縮合法

該工藝是將乙酰乙酸甲酯與氯乙酸甲酯反應(yīng)直接縮合，生成DMAS，反應(yīng)需要在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行。具體反應(yīng)機(jī)理為：氯乙酸甲酯先與甲醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)，生成甲氧基乙酸甲酯；甲氧基乙酸甲酯再與乙酰乙酸甲酯進(jìn)行取代反應(yīng)，生成DMAS。

最早的工業(yè)制備上，采用這種方法。將氯乙酸甲酯與乙酰乙酸甲酯按摩爾比1:2.5 混合，開啟攪拌，控制反應(yīng)溫度40～50℃,向混合溶液中緩慢滴加含有甲醇鈉(與氯乙酸甲酯摩爾比為3:1)的甲醇溶液，6h 滴加完畢，再回流1h,得到DMAS，收率在88%～90%之間。該工藝過程復(fù)雜且生成的副產(chǎn)物較多，產(chǎn)品純化困難，因此，工業(yè)生產(chǎn)上，這種方法也逐漸被其它方法所取代。

3.3 馬來(lái)酸二甲酯(DMM)乙酰化法

該方法合成工藝路線為：首先順丁烯二酸酐與甲醇反應(yīng)生成馬來(lái)酸二甲酯，然后馬來(lái)酸二甲酯再與乙醛乙酰化反應(yīng)生成DMAS。馬來(lái)酸二甲酯乙酰化法目前在工業(yè)上應(yīng)用較多。

在該合成路線中，第一步反應(yīng)的副產(chǎn)物較多，且對(duì)第二步乙酰化反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生較大影響，馬來(lái)酸二甲酯多需純化后再進(jìn)行乙酰化反應(yīng)。下面對(duì)該工藝路線的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并對(duì)該工藝在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中存在的不足進(jìn)行分析。

3.3.1 酯化反應(yīng)

由馬來(lái)酸酐與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成馬來(lái)酸二甲酯，其反應(yīng)機(jī)理為：

①首先馬來(lái)酸酐在水分子的作用下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成馬來(lái)酸，馬來(lái)酸的羧基與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)，生成馬來(lái)酸單甲酯，該反應(yīng)迅速。

②順丁烯二酸單甲酯在過量甲醇條件下反應(yīng)生成順丁烯二酸二甲酯(DMM)：

該步反應(yīng)速度較慢，為提高反應(yīng)速度，一般使用硫酸等強(qiáng)酸作為催化劑，生成產(chǎn)物DMM 的同時(shí)會(huì)有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生，副產(chǎn)物的存在會(huì)使乙酰化反應(yīng)收率大幅降低，需進(jìn)一步對(duì)DMM 進(jìn)行純化。

3.3.2 DMM乙酰化

利用自由基加成反應(yīng)原理，DMM 與乙醛進(jìn)行自由基加成鏈?zhǔn)椒磻?yīng)生成DMAS。其反應(yīng)過程為：

①過氧苯甲酰加熱生成苯甲酰氧自由基。

②苯甲酰氧自由基與乙醛反應(yīng)，進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，生成乙酰基自由基。

③乙酰基自由基與DMM 反應(yīng)，進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，生成DMAS自由基。

④DMAS 自由基與乙醛反應(yīng)，進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，生成DMAS和乙酰基自由基，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。具體如下：

過氧苯甲酰在90℃條件下，分解成兩個(gè)苯甲酰氧自由基：

苯甲酰氧自由基與乙醛反應(yīng)生成苯甲酸和乙醛基自由基：

乙醛自由基與馬來(lái)酸二甲酯反應(yīng)，生成乙酰基馬來(lái)酸二甲酯自由基：

乙酰基馬來(lái)酸二甲酯自由基與乙醛反應(yīng)生成DMAS 和乙醛基自由基，重復(fù)3、4 過程，反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行：

該反應(yīng)過程中會(huì)放出大量的熱，其反應(yīng)速度與過氧苯甲酰的濃度和乙醛的濃度相關(guān)，濃度越大，反應(yīng)速度越快。

研究表明，用紫外光照射也可使過氧苯甲酰分解為兩個(gè)苯甲酰氧自由基，但反應(yīng)速度極慢，工業(yè)上一般不予采用。同時(shí)該步反應(yīng)，在有水和氧氣存在的情況下，使反應(yīng)速率減慢或完全抑制。

3.3.3 由乙醛產(chǎn)生乙酰基自由基進(jìn)行乙酰化反應(yīng)存在的不足點(diǎn)

①對(duì)順丁烯二酸二甲酯的純度要求較高，合成順丁烯二酸二甲酯的純度、生成的副產(chǎn)物及其種類均對(duì)酰化反應(yīng)產(chǎn)生很大影響，一般順丁烯二酸二甲酯合成后需要純化。

②反應(yīng)條件要求較苛刻，需要在高溫(110～120℃)、高壓(2.5MPa)、無(wú)水、無(wú)氧、有催化劑(過氧苯甲酰)的條件下進(jìn)行。

③對(duì)設(shè)備的要求相對(duì)較高，需要高壓反應(yīng)釜。

4 實(shí)驗(yàn)部分(馬來(lái)酸二甲酯酰化法乙酰化反應(yīng)工藝的優(yōu)化)

針對(duì)目前工業(yè)生產(chǎn)中常用的馬來(lái)酸二甲酯酰化法中乙酰化反應(yīng)存在的不足，我們通過實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)。

4.1 乙酰化劑的選擇

為降低反應(yīng)過程中對(duì)溫度和壓力的要求，我們選用酰化劑中活性較強(qiáng)的乙酸酐作為乙酰化試劑。

4.2 實(shí)驗(yàn)方法

將上述反應(yīng)得到的順丁烯二酸二甲酯，裝入四口反應(yīng)瓶中，然后在四口反應(yīng)瓶中加入2 倍的甲醇(即甲醇與順丁烯二酸二甲酯的摩爾比為2:1)，開啟攪拌，用恒溫反應(yīng)浴將料液加熱到B℃，緩慢滴加乙酸酐，同時(shí)從另一側(cè)的滴加口緩慢加入1.1倍的硼氫化鈉固體粉末(即硼氫化鈉與順丁烯二酸二甲酯的摩爾比為1.1:1)，并用恒溫反應(yīng)浴維持該反應(yīng)溫度，加料結(jié)束后，反應(yīng)Ch。HPLC 檢測(cè)乙酰化物含量。

用15%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH 至7～8，將溶液加入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，在55℃，-0.8MPa 真空條件下，進(jìn)行蒸餾，待無(wú)餾出物后，剩余部分放入分液漏斗中，靜置分層，分出水相，有機(jī)相用純化水進(jìn)行洗滌，棄去水相后，將有機(jī)相升溫至90℃，在-0.9MPa真空條件下，蒸出殘留水分，緩慢降溫至常溫(25℃)，得到乙酰丁二酸二甲酯固體。

4.3 實(shí)驗(yàn)原理分析

該反應(yīng)首先由硼氫化鈉與甲醇反應(yīng)生成甲氧基硼氫化物鈉鹽和游離氫：

然后在乙酸酐和游離氫存在的情況下，將順丁烯二酸二甲酯轉(zhuǎn)化為乙酰丁二酸二甲酯。

4.4 實(shí)驗(yàn)部分

4.4.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

實(shí)驗(yàn)中用到的儀器和試劑見表2 和表3。

4.4.2 乙酰化最佳反應(yīng)條件的確定

通過分析，影響順丁烯二酸二甲酯乙酰化反應(yīng)的主要因素為：反應(yīng)乙酸酐用量、乙酰化反應(yīng)溫度、乙酰化反應(yīng)時(shí)間。以此為因素，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)。

4.4.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

正交實(shí)驗(yàn)參數(shù)設(shè)計(jì)如表4 所示。

表2 主要試驗(yàn)儀器

表3 主要試驗(yàn)試劑

表4 正交試驗(yàn)因素水平表

4.4.4 數(shù)據(jù)直觀分析

直觀分析計(jì)算表參數(shù)如表5 所示。

表5 直觀分析計(jì)算表

綜上可知，使收率指標(biāo)達(dá)到最大的條件是A2B2C2，即乙酸酐用量1.05 倍，乙酰化反應(yīng)溫度40～45℃，乙酰化反應(yīng)時(shí)間2h，乙酰化反應(yīng)收率最高。

4.4.5 數(shù)據(jù)方差分析

數(shù)據(jù)分析見表6 和表7。

表6 方差分析計(jì)算表

表7 方差分析表

由 于FA 與FB 分 別 大 于F0.90(2,2)=9.0，F(xiàn)0.95(2,2)=19.0，所以因子A 與B 分別在顯著性水平0.1 和0.05 上是顯著的，因子C 不顯著。

由上述可知，乙酸酐用量及乙酰化反應(yīng)溫度是影響順丁烯二酸二甲酯乙酰化反應(yīng)收率的顯著因素，其中乙酰化反應(yīng)溫度是影響此反應(yīng)收率的最顯著因素，而乙酰化反應(yīng)時(shí)間的影響不太明顯，通過實(shí)驗(yàn)確定最佳反應(yīng)條件為：乙酸酐用量1.05 倍，乙酰化反應(yīng)控制溫度40～45℃，乙酰化反應(yīng)時(shí)間2h。

按此條件的試驗(yàn)在正交表的9 次試驗(yàn)中并沒有出現(xiàn)，通過做驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果得到乙酰化反應(yīng)收率96.71%。大于正交試驗(yàn)結(jié)果中的最高值96.11%，說明通過正交表篩選的最優(yōu)條件是成功的。

5 結(jié)語(yǔ)

乙酰丁二酸二甲酯作為重要的有機(jī)合成中間體，工業(yè)上最常用的生產(chǎn)方法為馬來(lái)酸二甲酯乙酰化法，本法多采用過氧苯甲酰和乙醛作為酰化劑，乙酰化反應(yīng)的最好收率水平在93%～94%，且受馬來(lái)酸二甲酯的純度影響較大，本文通過以乙酸酐為酰化劑進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，并選取最佳反應(yīng)條件，即乙酸酐用量1.05 倍，乙酰化反應(yīng)控制溫度40～45℃，乙酰化反應(yīng)時(shí)間2h。使反應(yīng)收率提高到96.71%，且反應(yīng)過程在常壓下進(jìn)行并受馬來(lái)酸二甲酯純度影響很小，為優(yōu)化乙酰丁二酸二甲酯生產(chǎn)工藝提供了一條新思路。