經胃管微創注入肺表面活性物質技術治療新生兒呼吸窘迫綜合征的效果

張佩 夏世文 祝華平

[摘要] 目的 探討經胃管微創注入肺表面活性物質技術在治療新生兒呼吸窘迫綜合征中的效果。 方法 選擇2017年5月～2018年5月湖北省婦幼保健院新生兒重癥監護室（NICU）收治的胎齡26～34周診斷為呼吸窘迫綜合征（RDS）的早產兒40例。按照隨機數字表法進行分組，即經胃管微創注入肺表面活性物質（LISA組，20例）和氣管插管-肺表面活性物質-拔管（INSURE組，20例），LISA組在經鼻持續氣道正壓通氣（NCPAP）下經直接喉鏡直視下向氣管內置入5F胃管并緩慢注入肺表面活性物質（PS），INSURE組采用氣管插管注入PS，拔管后行NCPAP，觀察兩組患兒治療后的呼吸機參數需求的變化情況以及不良反應和并發癥的發生率。 結果 LISA組患兒的血氧飽和度（SpO2）下降1例、心動過緩1例、呼吸暫停0例、生后72 h內機械通氣1例，明顯低于INSURE組的SpO2下降9例、心動過緩8例、呼吸暫停8例、生后72 h內機械通氣7例;LISA組6 h后氧濃度下降比例為19%，高于INSURE組的13%，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組的再次使用PS、死亡率、氣漏、支氣管肺發育不良、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病、顱內出血等疾病發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 LISA是治療RDS的一種安全有效的給藥方法。

[關鍵詞] 肺表面活性物質;INSURE技術;微創肺表面活性物質給藥;呼吸窘迫綜合征;新生兒

[中圖分類號] R722.19? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（c）-0095-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of minimally invasive injection of pulmonary surfactant through gastric tube in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Methods Forty preterm infants with respiratory distress syndrome （RDS） diagnosed by neonatal intensive care unit （NICU） in Hubei Maternal and Child Health Hospital from May 2017 to May 2018. According to the random number table method， they were divided into two groups， namely， minimally invasive injection of pulmonary surfactant through gastric tube （LISA group， 20 cases） and tracheal intubation-pulmonary surfactant-extubation （INSURE group， 20 cases）. In LISA group， 5F gastric tube was inserted into trachea under direct laryngoscope and pulmonary surfactant （PS） was slowly injected into trachea under nasal continuous positive airway pressure （NCPAP）. In INSURE group， PS was injected through tracheal intubation and NCPAP was performed after extubation. The changes of ventilator parameters， adverse reactions incidence of and complications after treatment were observed. Results In LISA group， the decrease of oxygen saturation （SpO2） in 1 case， bradycardia in 1 case， apnea in 0 cases and mechanical ventilation in 72 hours after birth were significantly lower than those in INSURE group SpO2 in 9 cases， bradycardia in 8 cases， apnea in 7 cases; in LISA group， the decrease of oxygen concentration in 6 hours was 19%， higher than that in INSURE group （13%）， with significant difference （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of re-use of PS， mortality， air leakage， bronchopulmonary dysplasia， necrotizing enterocolitis， retinopathy of premature infants， intracranial hemorrhage between the two groups （P > 0.05）. Conclusion LISA is a safe and effective method for the treatment of RDS.

[Key words] Lung surface active substances; Tracheal intubation-pulmonary surfactant-extubation technology; Minimally invasive pulmonary surfactant administration; Respiratory distress syndrome; Neonatal

氣管插管-肺表面活性物質-拔管（INSURE）技術是一種在新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）治療期間應用比較廣泛的一種新型的治療措施，作為一種具有無創優勢的通氣策略，進一步提高了RDS的臨床治療有效率，其治療原理主要為：氣管插管-注入肺表面活性物質-拔管在患者治療期間實施經鼻持續氣道正壓通氣治療（NCPAP）方式，但是此治療措施在臨床實踐過程中實施正壓通氣、氣管插管等操作時容易導致氣道損傷，而且在應用此技術治療時還可能對患者未成熟的肺組織造成不同程度的損傷，甚至很多患兒在實施INSURE技術失敗后才選擇機械通氣進行再次治療，這種治療流程針對患兒支氣管肺發育不良的風險性會產生增強作用，會增加神經發育不良結局的風險[1]。目前在臨床實踐期間很多新生兒重癥監護室（NICU）開始通過不斷深入探究，分析對患兒機體相對溫和的管理模式，相關臨床研究結果顯示，在新生兒治療期間應用經胃管微創注入肺表面活性物質（LISA）的技術能夠有效降低患兒肺表面活性物質（PS），同時有利于減少患者治療期間由常規給藥方式產生的不良影響，而且相關資料表示此治療操作技術方式具有一定的可行性，但是多項針對患兒能否在該操作中取得理想的治療效果研究存在著不同程度的爭議[2-3]。近年來，我國針對早產兒呼吸窘迫治療期間應用LISA技術的效果評價等相關研究還相對較少。本研究以40例存在RDS的早產兒進行隨機對照研究，探討治療期間LISA技術的應用價值，分析其安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2018年5月湖北省婦幼保健院醫院（以下簡稱“我院”）收治的胎齡為26～34周的RDS早產兒40例，納入標準：①在生產后的12 h內未進行氣管插管操作的早產兒，胎齡為26～34周;②本研究中所收治的早產兒在試驗開展前均進行NCPAP，將持續氣道正壓（CPAP）壓力范圍設定為≥6 cm H2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），設置吸入氧濃度（FiO2）≥40%。排除標準：①存在先天性肺炎者;②存在先天性的肺部發育不良、呼吸道畸形、氣管食管瘺以及膈疝和臍膨出等疾病類型者，同時包括腹裂以及危及生命的其他先天畸形疾病者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患兒家屬知情并同意。選用隨機數字表法將患兒分為LISA組和INSURE組，每組各20例。兩組性別、胎齡、出生體重、產前激素使用及生后首次使用PS時間比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組患者用藥指征：當CPAP≥6cm H2O，同時FiO2≥40%時，保證患者脈搏血氧飽和度（SpO2）<88%或動脈血氣分析（PO2）<50 mm Hg（1 mmHg = 0.133 kPa）。PS為意大利凱西制藥公司生產的固爾蘇（poractant alfa injection;產品批號：1092561;廠家：Chiesi Farmaceutici S.p.A.;藥物規格：1.5 mL∶0.12 g），其用藥劑量按照每200 mg/Kg進行給藥。治療期間選擇臨床經驗、插管技術比較豐富的主治醫生進行相關操作。當患兒心率<100次/min、SpO2<85%時停止相關操作。INSURE組患兒氣管插管后，導管內一次性注入PS，然后實施人工正壓通氣，時間控制在3 min，患兒拔管后應用NCPAP進行輔助通氣治療。LISA組患兒治療期間，要保證持續NCPAP治療。抽取PS時使用5 mL注射器進行相關操作，同時需要額外預留空氣2 mL。放置胃管時需要選擇規格為5F胃管，治療期間選用的相關儀器均為上海祥盛醫療器械廠生產。使用距前端的一定長度進行預期插入深度的標記（插入深度標準：體重<1.0 kg，插入1.5 cm;1.0～1.5 kg，插入2 cm;<1.5～2.5 kg，插入2.5 cm），在胃管插入至預期深度以后，直視喉鏡下夾持胃管，然后膠布固定，連接注射器后，緩慢注入PS，將注射頻率控制在每次1 min內。藥物注射完畢后拔出胃管，患者繼續實施NCPAP通氣。兩組治療期間，應用的PS相關指征與前述標準具有一定的相似性。LISA、INSURE治療失敗者進行機械通氣，其相關指征為：①FiO2≥60%但是不能維持SpO2≥88%;②進行嚴重代謝性酸中毒的糾正，pH<7.2或PCO2>65 mmHg為呼吸性酸中毒;③患兒反復呼吸暫停，24 h內發作>6次或>2次，經復蘇囊正壓通氣治療。

1.3 觀察指標

統計評價患兒一次性操作成功、用藥期間SpO2下降（<85%）以及心動過緩（<100次/min）、再次使用PS率和呼吸暫停、72 h內機械通氣率。并發癥及轉歸：①死亡;②氣漏（PNX）：間質性肺氣腫、縱隔積氣、氣胸、心包積氣等;③支氣管肺發育不良（BPD）;④存在壞死性小腸結腸炎（NEC）;⑤存在視網膜病（ROP）;⑥存在顱內出血癥狀（ICH）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組一般觀察指標比較

LISA組SpO2下降、心動過緩、呼吸暫停患兒人數少于INSURE組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒并發癥及轉歸比較

LISA組患兒生后72 h內機械通氣人數明顯少于INSURE組，氧濃度下降人數多于INSURE組，差異有統計學意義（P < 0.05）;兩組均無死亡病例，其他相關指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

近年來，由于INSURE策略中氣管插管的方式以及單純給藥的操作形式受到了不同程度的質疑，在這種背景下歐洲NRDS防治指南提出，在無創通氣策略中最佳用藥方式還需不斷地進行深入探索，從而有效降低NRDS治療期間的損傷，避免氣道損傷、肺部發育等不良反應的發生[4-5]。

LISA技術是目前最熱門的技術，其應用價值主要為患兒自主呼吸狀態下使用細管進行PS的注入，進一步達到降低機械通氣需要、減少插管損傷的效果。給藥方法包括細導管、霧化吸入、喉罩氣道和咽部給藥等。近10年來LISA技術在歐洲的許多NICU中逐漸開展，并取得了顯著成效。Kribs等[6]首次通過細的、可彎曲的氣管內導管給予42名新生兒表面活性劑，發現相比過去35%的死亡率，這種方法的死亡率降低至12%。進一步的隨機對照研究顯示，使用細柔性導管（直徑2.5～5 F）可以減少機械通氣使用概率[7]。Dargaville等[8]對胎齡25～28周和29～34周新生兒嘗試了一種用16英寸半鋼性血管導管改進方法，同樣也減少了生后72 h對機械通氣的需求。以上研究顯示LISA技術治療新生兒RDS是可行的。然而，LISA技術與INSURE技術比較，其有效性和安全性是否更有優勢，目前的研究結果存在爭議。

早期研究發現LISA技術與INSURE技術效果相當。相反，Krajewski等[9]對26例經細導管接受PS治療的早產兒進行隊列研究發現，在減少機械通氣需求、降低BPD發生率方面，LISA明顯優于INSUR。然而，LISA通過細導管可以顯著減少最初72 h內的機械通氣需求、機械通氣的持續時間、供氧量和NCPAP需要（P < 0.05），且總死亡率差異無統計學意義（P > 0.05）。LISA觀察到BPD發病率有下降的趨勢，但因為樣本量不足未能達到統計學差異，有待進一步研究。雖然總死亡率沒有差別，且與INSURE技術比較，并發癥的風險沒有顯著差異，但LISA通過細導管給藥似乎更安全。害怕使用細導管失敗的情況也有所增加，然而LISA通過細導管與初次嘗試的成功率有關[10]。LISA技術本身并非沒有缺點。盡管它被認為是微創的且不需要插管，但這一過程仍然需要使用喉鏡來顯示聲帶，相對清醒新生兒的聲帶，這可能是困難和有創的，尤其是未受過訓練的人。掌握這些技能夠成功地使用表面活性劑，并且保持新生兒舒適和避免使用鎮靜劑和鎮痛藥仍然是一個重大的臨床挑戰[11]。

目前，避免插管是早產兒呼吸管理的主要目標之一，尤其是在生命的最初幾個小時，由于機械通氣導致肺損傷和BPD[12]。此外，在RDS患者中，與晚期使用表面活性物質比較，早期使用表面活性物質可以明顯改善呼吸功能的結局[13]。在有自主呼吸的患者中使用表面活性物質的決定是困難的，并且偶爾會被延遲以避免氣管內導管插管和侵入性通氣。即使采用INSURE技術，短時間持續正壓通氣是必需的，有時不能快速拔管[14-15]。在一項研究中[16]，對照組73%的新生兒在表面活性劑治療后1 h仍然暴露于間歇性指令通氣中，延長通氣時間的可能原因是使用引起呼吸功能障礙的鎮痛劑并且使用表面活性劑后需要高通氣。INSURE失敗的主要原因之一是呼吸暫停或呼吸驅動力不足，在許多情況下需要使用鎮靜劑[17]。事實上，沒有足夠的安全證據來推薦插管過程中使用早產兒的藥物和劑量，特別是在重新插管時必須保持呼吸驅動力[18]。有試驗顯示，在接受鎮靜治療的嬰兒中，非侵入性表面活性物質失敗的風險很高（60%∶22%）[11]。在本研究中，根據主治醫師的建議，兩組均允許使用藥理學鎮痛藥。然而，對于LISA治療組，運用了特殊的非藥物措施減少對鎮靜劑的需求。主要關注的是需要保持呼吸動力，選用蔗糖或母乳的積極影響和由高年資的新生兒醫生實施這項技術，也是造成LISA組缺乏使用鎮靜劑的原因。相信喉鏡容易操作且時間短，因此，使用鎮痛劑或鎮靜藥是沒有必要的，這樣既保證了呼吸動力，又避免了早產兒使用鎮靜劑后血壓下降和腦灌注損害。本研究也發現，LISA組患兒的SpO2下降、心動過緩、呼吸暫停的現象與INSURE組比較明顯較低，差異有統計學意義（P < 0.05）。LISA組患兒在用藥期間并發癥發生人數明顯少于INSURE組，差異有統計學意義（P < 0.05）。也就是說，LISA技術在臨床應用期間不需使用鎮靜藥、阿托品，在CPAP下能夠持續給藥，與正壓通氣比較，自主呼吸下給藥方式更有利于PS在肺內均勻分布，對改善肺順應性具有積極影響。與此同時，LISA法在實踐期間具有一定的安全性、有效性，對提高給藥效果和臨床治療效果具有積極影響，能夠有效減少由INSURE技術引發的相關并發癥的發生。通過LISA給予表面活性劑的好處是避免在表面活性劑給藥時使用不必要的間歇正壓通氣，而這可觸發肺部炎性反應以及系統性循環[19]。Kribs等[6]的隨機對照試驗發現LISA對無并發癥的生存有積極影響。LISA技術允許早期使用表面活性劑，而不必擔心不必要的間歇正壓通氣暴露，并且LISA期間的自發呼吸可以更好地分散注意力。

綜上所述，在本研究中結果顯示，在RDS治療期間應用LISA技術是安全可行的，與INSURE技術比較具有一定的治療優勢。但是由于本研究樣本量較少，為了確保結論具有臨床意義，還需要選用多種樣本進行多次的深入研究，進一步驗證研究結果。

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